Прецизионная диагностика и терапия редких заболеваний путем интерпретации некодирующих геномов
Прецизионная диагностика и терапия редких заболеваний путем интерпретации некодирующих геномов (PARADIGM)
Исследование PARADIGM, финансируемое исследовательским грантом PNRR, будет сосредоточено на глазных заболеваниях (ЭД) и нервно-мышечных заболеваниях (НМЗ) как группах генетически гетерогенных заболеваний, которые тщательно изучаются партнерами, участвующими в проекте; действительно, ЭД и НМД хорошо характеризуются клинически и молекулярно и доступны с помощью вариантов тестирования лекарств, уже оцененных и реализованных партнерами PARADIGM. ЭД и НМД представляют собой хорошие и совместимые модели заболеваний, а именно:
- оба являются генетически гетерогенными расстройствами, при которых отсутствие наследственности, вероятно, скрыто в некодирующих вариантах;
- многие отдельные гены, ответственные за ЭД и НМД, вызывают аутосомно-рецессивные формы, что увеличивает вероятность обнаружения регуляторных вариантов/вариантов сплайсинга.
Обзор исследования
Статус
Подробное описание
UO1 (IRCCS Azienda Ospedaliero-Universitaria di Bologna, координатор) будет координировать протоколы сбора и управления данными в соответствии с фундаментальными этическими принципами и соответствующим национальным законодательством, законодательством ЕС и международным законодательством; создаст хранилище биоинформатических данных и развернет рабочие процессы для анализа данных омики, используя свои собственные и опубликованные биоинформационные конвейеры, а также внесет вклад в анализ данных омики.
UO2 (IRCCS Fondazione Istituto Neurologico Casimiro Mondino, партнер) проведет анализ HiC/UMI-4C и внесет вклад в идентификацию, проверку и характеристику некодирующих вариантов, связанных с RGD, предоставляя клеточные и молекулярно-генетические инструменты для тестируемого проекта. in vitro или на клеточных культурах пациентов из крови или кожи. Только в особых случаях (напр. гены, избирательно экспрессирующиеся в пораженной ткани), индуцированные плюрипотентные стволовые клетки (иПСК), полученные из фибробластов пациентов, будут использоваться для создания 2D/3D моделей клеток (например, органоиды сетчатки) дифференцировались в интересующую ткань, чтобы проанализировать молекулярную основу неразрешенных RGD.
UO3 (Azienda Ospedaliero-universitaria Luigi Vanvitelli, партнер) будет проводить и интегрировать секвенирование генома (GS) и анализ транскриптома РНК из доступных тканей, например, культивируемых мононуклеарных клеток периферической крови (PBMC), культивируемых фибробластов (или органоидов, полученных из фибробластов), скелетные мышцы (только при наличии в диагностической практике).
UO4 (Università degli Studi di Napoli Federico II) разработает современные подходы генной терапии для коррекции некодирующих вариантов, связанных с RGD, и проверит их эффективность на соответствующих моделях органоидов сетчатки.
УО1, УО2, УО3 станут клиническими центрами набора пациентов и сбора образцов. Это партнерство объединяет экспертов в основных областях омики, клинических генетиков, молекулярных биологов и генных терапевтов, имеющих огромный опыт обработки данных омики, характеристики генетических вариантов для клинических целей и разработки методов лечения генетических заболеваний вплоть до клинической стадии.
Тип исследования
Регистрация (Оцененный)
Контакты и местонахождение
Контакты исследования
- Имя: Tommaso Pippucci, Biologist
- Номер телефона: 0512142892
- Электронная почта: tommaso.pippucci@unibo.it
Места учебы
-
-
-
Bologna, Италия, 40138
- Рекрутинг
- IRCCS Azienda Ospedaliero-Universitaria di Bologna
-
Контакт:
- Tommaso Pippucci, Biologist
- Номер телефона: +390512142892
- Электронная почта: tommaso.pippucci@unibo.it
-
Главный следователь:
- Tommaso Pippucci, Biologist
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
- Ребенок
- Взрослый
- Пожилой взрослый
Принимает здоровых добровольцев
Метод выборки
Исследуемая популяция
В состав исследуемой популяции войдут:
- пациенты, ранее проходившие диагностику, которые предоставили информированное согласие на хранение и вторичное использование своих биологических образцов, а также на повторный контакт; они будут проинформированы о текущем проекте и попросят предоставить новое конкретное информированное согласие;
- родители пациентов и/или другие родственники (например, братья и сестры, дядя/тетя);
- возраст: от 0 лет (новорожденные) без верхней возрастной границы.
Описание
Критерии включения:
- пациенты/родственники пациентов с клиническим диагнозом НМД/ЭД;
- пациенты/родственники пациентов с неубедительными данными ES и aCGH (нет патогенного/вероятно патогенного варианта) или обнаружением только одного попадания (патогенного или вероятно патогенного варианта) в аутосомно-рецессивный ген по ES (или aCGH) или отсутствие патогенного или вероятного патогенного варианта патогенный вариант, но обнаружение большой области геномной гомозиготности, окружающей ген-кандидат;
- пациенты/родственники пациентов с обнаружением криптических VUS (сплайсинговых/регуляторных/некодирующих CNV) в генах ED/NMD или патогенных криптических вариантов в выбранном количестве репрезентативных случаев.
- Подписанное информированное согласие на участие в исследовании.
Критерии исключения:
- Трио или нуклеарные семьи, в которых оба незатронутых родителя не согласны участвовать, будут исключены (аналогично, в родословных нескольких поколений потребуется минимум 3 затронутых члена семьи).
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
Когорты и вмешательства
Группа / когорта |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Геномная характеристика пациентов с РГД с ЭД/НМД
|
Пробы отбираются UO1/UO2/UO3.
Образцы ДНК/РНК отправляются в UO3 для секвенирования генома и транскриптома.
Системы in vitro или клеточные модели, полученные от пациента, используются для экспериментальной проверки in vitro (UO2) или разработки терапевтических подходов (UO2/UO4).
Выборки случаев, которые все еще не диагностированы после комбинированного подхода к секвенированию и проверке, подвергаются длительному секвенированию аутсорсинговым учреждением.
Данные секвенирования передаются в UO1 для биоинформатического анализа и могут быть сохранены в RDconnect в тех случаях, когда результаты еще не подтверждены.
Интересующие варианты биоинформатического анализа и проверок in vitro совместно обсуждаются UO1/UO2/UO3 для оценки их клинико-молекулярной значимости и выбора для тестирования терапевтических подходов с помощью UO2/UO4.
Синие стрелки и фигуры обозначают образцы и личные данные, а зеленые данные не позволяют идентифицировать личность.
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Идентификация геномных вариантов
Временное ограничение: 22 месяца
|
Эффективно и надежно идентифицировать и клинически интерпретировать загадочные варианты генома, что представляет собой центральную задачу генетики человека на следующие десятилетия.
Исследование будет сосредоточено на состояниях ЭД и НМД.
Диагностический доход будет рассчитываться как доля диагностированных случаев от общего числа случаев.
Случаи будут считаться диагностированными, когда будут идентифицированы патогенный или вероятно патогенный генотип(ы), который будет соответствовать клиническому фенотипу пациента и его сегрегации в семье.
|
22 месяца
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Оценка терапевтической эффективности
Временное ограничение: 24 месяца
|
Разработать и утвердить предпочтительную стратегию лечения, основанную на РНК-терапии, редактировании генома с помощью CRISPR/Cas9 или репозиционировании лекарств.
Терапевтическая эффективность будет оцениваться путем трансфекции клеток HEK293 как на уровне ДНК, РНК, так и на уровне белка, а наиболее эффективный подход будет дополнительно протестирован параллельно на трехмерных органоидах сетчатки, чтобы оценить на более подходящих моделях их способность устранить дефект сплайсинга, а также улучшить морфологические изменения, специфичные для заболевания.
|
24 месяца
|
Соавторы и исследователи
Следователи
- Главный следователь: Tommaso Pippucci, Biologist, IRCCS Azienda Ospedaliero-Universitaria di Bologna
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Оцененный)
Завершение исследования (Оцененный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Действительный)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Дополнительные соответствующие термины MeSH
Другие идентификационные номера исследования
- PARADIGM (Amgen)
- PNRR: M6/C2_CALL 2022 (Другой номер гранта/финансирования: PNRR)
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .