Precyzyjna diagnostyka i terapia rzadkich chorób poprzez interpretację niekodujących genomów
Precyzyjna diagnostyka i terapia chorób rzadkich poprzez interpretację niekodujących genomów (PARADIGM)
Badanie PARADIGM, finansowane z grantu badawczego PNRR, skupi się na chorobach oczu (ED) i chorobach nerwowo-mięśniowych (NMD) jako grupach chorób heterogennych genetycznie, które są szeroko badane przez Partnerów biorących udział w projekcie; w istocie ED i NMD są dobrze scharakteryzowane klinicznie i molekularnie oraz są dostępne dzięki opcjom testowania leków już ocenionym i wdrożonym przez partnerów PARADIGM. ED i NMD reprezentują dobre i kompatybilne modele chorób, takie jak:
- oba są zaburzeniami heterogenicznymi genetycznie, w przypadku których brakująca dziedziczność może być ukryta w wariantach niekodujących;
- wiele indywidualnych genów odpowiedzialnych za ED i NMD powoduje formy autosomalne recesywne, zwiększając szansę na znalezienie wariantów regulacyjnych/splicingowych
Przegląd badań
Status
Szczegółowy opis
UO1 (Koordynator IRCCS Azienda Ospedaliero-Universitaria di Bologna) będzie koordynował protokoły gromadzenia danych i zarządzania nimi zgodnie z podstawowymi zasadami etycznymi i odpowiednimi przepisami krajowymi, unijnymi i międzynarodowymi; utworzy hurtownię danych bioinformatycznych i wdroży przepływy pracy w celu analizy analizy danych omicznych przy użyciu własnych i opublikowanych potoków bioinformatycznych, a także wniesie wkład w analizę danych multiomicznych.
UO2 (IRCCS Fondazione Istituto Neurologico Casimiro Mondino, partner) przeprowadzi analizy HiC/UMI-4C i przyczyni się do identyfikacji, walidacji i charakteryzacji niekodujących wariantów związanych z RGD, zapewniając komórkowe i molekularne narzędzia genetyczne na potrzeby testowanego projektu in vitro lub na hodowlach komórkowych pacjentów z krwi lub skóry. Tylko w konkretnych przypadkach (np. geny selektywnie wyrażane w dotkniętej tkance), indukowane pluripotencjalne komórki macierzyste (iPSC) pochodzące z fibroblastów pacjentów zostaną wykorzystane do wygenerowania modeli komórek 2D/3D (np. organoidy siatkówki) różnicowały się w interesującą tkankę, aby przeanalizować molekularne podstawy nierozwiązanych RGD.
UO3 (Azienda Ospedaliero-universitaria Luigi Vanvitelli, Partner) przeprowadzi i zintegruje sekwencjonowanie genomu (GS) i analizę transkryptomu na RNA z dostępnych tkanek, np. hodowanych komórek jednojądrzastych krwi obwodowej (PBMC), hodowanych fibroblastów (lub organoidów pochodzących z fibroblastów), mięśni szkieletowych (tylko jeśli jest dostępny w rutynowej diagnostyce).
UO4 (Università degli Studi di Napoli Federico II) opracuje najnowocześniejsze podejścia do terapii genowej w celu skorygowania niekodujących wariantów związanych z RGD i przetestuje ich skuteczność w odpowiednich modelach organoidów siatkówki.
UO1, UO2, UO3 będą ośrodkami klinicznymi do rekrutacji pacjentów i pobierania próbek. Partnerstwo to skupia ekspertów w dziedzinie głównych omików, genetyków klinicznych, biologów molekularnych i terapeutów genowych, z ogromnym doświadczeniem w przetwarzaniu danych z omików, charakteryzowaniu wariantów genetycznych do celów klinicznych i opracowywaniu terapii chorób genetycznych aż do etapu klinicznego.
Typ studiów
Zapisy (Szacowany)
Kontakty i lokalizacje
Kontakt w sprawie studiów
- Nazwa: Tommaso Pippucci, Biologist
- Numer telefonu: 0512142892
- E-mail: tommaso.pippucci@unibo.it
Lokalizacje studiów
-
-
-
Bologna, Włochy, 40138
- Rekrutacyjny
- IRCCS Azienda Ospedaliero-Universitaria di Bologna
-
Kontakt:
- Tommaso Pippucci, Biologist
- Numer telefonu: +390512142892
- E-mail: tommaso.pippucci@unibo.it
-
Główny śledczy:
- Tommaso Pippucci, Biologist
-
-
Kryteria uczestnictwa
Kryteria kwalifikacji
Wiek uprawniający do nauki
- Dziecko
- Dorosły
- Starszy dorosły
Akceptuje zdrowych ochotników
Metoda próbkowania
Badana populacja
Badana populacja obejmie:
- pacjenci poddawani wcześniej rutynowej diagnostyce, którzy wyrazili świadomą zgodę na przechowywanie i wtórne wykorzystanie ich próbek biologicznych oraz na ponowny kontakt; zostaną poinformowani o bieżącym projekcie i poproszeni o przedstawienie nowej, konkretnej świadomej zgody;
- rodzice pacjenta i/lub inni krewni (np. rodzeństwo, ciocia/ciocia);
- wiek: od 0 lat (noworodki) bez górnej granicy wieku.
Opis
Kryteria włączenia:
- pacjenci/krewni pacjentów z klinicznym rozpoznaniem NMD/ED;
- pacjenci/krewni pacjentów z niejednoznacznymi danymi na temat ES i aCGH (brak patogennego/prawdopodobnie patogennego wariantu) lub stwierdzenie tylko pojedynczego trafienia (patogenny lub prawdopodobnie patogenny wariant) w genie autosomalnym recesywnym przez ES (lub aCGH) lub brak patogenu lub prawdopodobieństwo wariant patogenny, ale wykrycie dużego regionu homozygotyczności genomu wokół genu-kandydata;
- pacjenci/krewni pacjentów, u których wykryto tajemnicze VUS (splicingowe/regulacyjne/niekodujące CNV) w genach ED/NMD lub patogennych tajemniczych wariantach w wybranej liczbie reprezentatywnych przypadków.
- Podpisano świadomą zgodę na udział w badaniu.
Kryteria wykluczenia:
- Tria lub rodziny nuklearne, w których oboje zdrowi rodzice nie wyrażą zgody na uczestnictwo, zostaną wykluczone (podobnie minimalna liczba 3 dotkniętych członków rodziny będzie potrzebna w rodowodach wielopokoleniowych).
Plan studiów
Jak projektuje się badanie?
Szczegóły projektu
Kohorty i interwencje
Grupa / Kohorta |
Interwencja / Leczenie |
|---|---|
|
Charakterystyka genomowa pacjentów z RGD i ED/NMD
|
Próbki pobiera się za pomocą UO1/UO2/UO3.
Próbki DNA/RNA są wysyłane do UO3 w celu sekwencjonowania genomu i transkryptomu.
Systemy in vitro lub modele komórkowe pochodzące od pacjentów są wykorzystywane do eksperymentalnej walidacji in vitro (UO2) lub opracowywania podejść terapeutycznych (UO2/UO4).
Próbki przypadków nadal niezdiagnozowanych po połączeniu podejścia polegającego na sekwencjonowaniu i walidacji poddawane są sekwencjonowaniu z długim odczytem przez placówkę outsourcingową.
Dane sekwencjonowania są przesyłane do UO1 w celu analizy bioinformatycznej i mogą zostać zdeponowane w RDconnect w przypadku wciąż niejednoznacznych przypadków.
Warianty będące przedmiotem zainteresowania z analiz bioinformatycznych i walidacji in vitro są wspólnie omawiane przez UO1/UO2/UO3 w celu oceny ich znaczenia kliniczno-molekularnego i wybrania do testowania podejść terapeutycznych przez UO2/UO4.
Niebieskie strzałki i kształty oznaczają próbki i dane osobowe, natomiast zielone dane, które nie pozwalają na identyfikację osoby.
|
Co mierzy badanie?
Podstawowe miary wyniku
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Identyfikacja wariantów genomowych
Ramy czasowe: 22 miesiące
|
Skuteczna i niezawodna identyfikacja oraz kliniczna interpretacja tajemniczych wariantów genomowych, co stanowi główne wyzwanie dla genetyki człowieka na następne dziesięciolecia.
Badanie skupi się na schorzeniach związanych z zaburzeniami erekcji i NMD.
Wydajność diagnostyczna zostanie obliczona jako odsetek zdiagnozowanych przypadków w stosunku do wszystkich przypadków.
Przypadki zostaną uznane za zdiagnozowane po zidentyfikowaniu genotypu(ów) patogennego lub prawdopodobnie patogennego(-ych), co będzie zgodne z fenotypem klinicznym pacjenta i segregacją w rodzinie.
|
22 miesiące
|
Miary wyników drugorzędnych
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Ocena skuteczności terapeutycznej
Ramy czasowe: 24 miesiące
|
Opracowanie i walidacja preferowanej strategii leczenia opartej na terapiach RNA, edycji genomu za pośrednictwem CRISPR/Cas9 lub repozycjonowaniu leków.
Skuteczność terapeutyczna zostanie oceniona poprzez transfekcję komórek HEK293 zarówno na poziomie DNA, RNA, jak i białka, a najskuteczniejsze podejście będzie dalej testowane równolegle na trójwymiarowych organoidach siatkówki, aby ocenić w bardziej odpowiednich modelach ich zdolność do ratować defekt splicingu, jak również łagodzić zmiany morfologiczne specyficzne dla choroby.
|
24 miesiące
|
Współpracownicy i badacze
Śledczy
- Główny śledczy: Tommaso Pippucci, Biologist, IRCCS Azienda Ospedaliero-Universitaria di Bologna
Daty zapisu na studia
Główne daty studiów
Rozpoczęcie studiów (Rzeczywisty)
Zakończenie podstawowe (Szacowany)
Ukończenie studiów (Szacowany)
Daty rejestracji na studia
Pierwszy przesłany
Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości
Pierwszy wysłany (Rzeczywisty)
Aktualizacje rekordów badań
Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)
Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości
Ostatnia weryfikacja
Więcej informacji
Terminy związane z tym badaniem
Dodatkowe istotne warunki MeSH
Inne numery identyfikacyjne badania
- PARADIGM (Amgen)
- PNRR: M6/C2_CALL 2022 (Inny numer grantu/finansowania: PNRR)
Plan dla danych uczestnika indywidualnego (IPD)
Planujesz udostępniać dane poszczególnych uczestników (IPD)?
Informacje o lekach i urządzeniach, dokumenty badawcze
Bada produkt leczniczy regulowany przez amerykańską FDA
Bada produkt urządzenia regulowany przez amerykańską FDA
Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .