Presisjonsdiagnose og terapi for sjeldne sykdommer ved å tolke ikke-kodende genomer
Presisjonsdiagnose og terapi for sjeldne sykdommer ved å tolke ikke-kodende genomer (PARADIGM)
PARADIGM studie, finansiert av PNRR forskningsstipend, vil fokusere på øyesykdommer (ED) og nevro-muskulære sykdommer (NMD) som grupper av genetisk heterogene sykdommer som er omfattende studert av partnerne som deltar i prosjektet; faktisk ED og NMD er godt klinisk og molekylært karakterisert og tilgjengelige av alternativer for medikamenttesting som allerede er vurdert og implementert av PARADIGM-partnere. ED og NMD representerer gode og kompatible sykdomsmodeller som:
- begge er genetisk heterogene lidelser der manglende arvelighet sannsynligvis er skjult i ikke-kodende varianter;
- mange av de individuelle genene som er ansvarlige for ED og NMD forårsaker autosomale recessive former, noe som øker sjansen for å finne regulatoriske/skjøtevarianter
Studieoversikt
Status
Detaljert beskrivelse
UO1 (IRCCS Azienda Ospedaliero-Universitaria di Bologna, koordinator) vil koordinere datainnsamlingen og forvaltningsprotokollene under grunnleggende etiske prinsipper og relevant nasjonal, EU- og internasjonal lovgivning; vil sette opp det bioinformatiske datavarehuset og distribuere arbeidsflytene for å analysere omics dataanalyse ved å bruke sine egne og publiserte bioinformatiske pipelines og vil bidra til multi-omics dataanalyse.
UO2 (IRCCS Fondazione Istituto Neurologico Casimiro Mondino, Partner) vil utføre HiC/UMI-4C-analyser og vil bidra til identifisering, validering og karakterisering av ikke-kodende varianter assosiert med RGD-er, og gir cellulære og molekylærgenetiske verktøy for prosjektet som skal testes in vitro eller på pasientenes cellekulturer fra blod eller hud. Bare i spesifikke tilfeller (f. gener selektivt uttrykt i det berørte vevet), induserte pluripotente stamceller (iPSCs) startet fra pasientenes fibroblaster vil bli brukt til å generere 2D/3D cellemodeller (f.eks. retinale organoider) differensiert inn i vevet av interesse for å dissekere det molekylære grunnlaget til uløste RGDer.
UO3 (Azienda Ospedaliero-universitaria Luigi Vanvitelli, partner) vil utføre og integrere genomsekvensering (GS) og transkriptomanalyse på RNA fra tilgjengelig vev, for eksempel dyrkede perifere mononukleære blodceller (PBMC), dyrkede fibroblaster (eller organoideravledede), skjelettmuskulatur (bare når tilgjengelig i diagnostisk rutine).
UO4 (Università degli Studi di Napoli Federico II) vil utvikle state-of-art genterapitilnærminger for å korrigere ikke-kodende varianter assosiert med RGDer, og teste deres effektivitet i relevante retinale organoidmodeller.
UO1, UO2, UO3 skal være de kliniske sentrene for rekruttering av pasienter og innsamling av prøver. Dette partnerskapet samler eksperter innen hovedomics, kliniske genetikere, molekylærbiologer og genterapeuter, med massiv erfaring i håndtering av omics-data, karakterisering av genetiske varianter for kliniske formål og utvikling av terapeutiske midler for genetiske sykdommer opp til det kliniske stadiet.
Studietype
Registrering (Antatt)
Kontakter og plasseringer
Studiekontakt
- Navn: Tommaso Pippucci, Biologist
- Telefonnummer: 0512142892
- E-post: tommaso.pippucci@unibo.it
Studiesteder
-
-
-
Bologna, Italia, 40138
- Rekruttering
- IRCCS Azienda Ospedaliero-Universitaria di Bologna
-
Ta kontakt med:
- Tommaso Pippucci, Biologist
- Telefonnummer: +390512142892
- E-post: tommaso.pippucci@unibo.it
-
Hovedetterforsker:
- Tommaso Pippucci, Biologist
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
- Barn
- Voksen
- Eldre voksen
Tar imot friske frivillige
Prøvetakingsmetode
Studiepopulasjon
Studiepopulasjonen vil omfatte:
- pasienter tidligere i diagnostisk rutine, som har gitt informert samtykke til lagring og sekundær bruk av sine biologiske prøver og for å bli rekontaktet; de vil bli informert om det nåværende prosjektet og bedt om å gi et nytt spesifikt informert samtykke;
- pasientens foreldre og/eller andre slektninger (f.eks. søsken, onkel/tante);
- alder: fra 0 år (nyfødte) uten øvre aldersgrense.
Beskrivelse
Inkluderingskriterier:
- pasienter/pårørende til pasienter med klinisk diagnose NMD/ED;
- pasienter/slektninger til pasienter med usikre ES- og aCGH-data (ingen patogen/sannsynlig patogen variant) eller funn av bare et enkelt treff (en patogen eller sannsynlig patogen variant) i et autosomalt recessivt gen av ES (eller aCGH) eller ingen patogen eller sannsynlig patogen variant men påvisning av en stor region med genomisk homozygositet rundt et kandidatgen;
- pasienter/pårørende til pasienter med funn av kryptisk VUS (spleising/regulatorisk/ikke-kodende CNV) i ED/NMD-gener eller patogene kryptiske varianter i et utvalgt antall representative tilfeller.
- Signert informert samtykke til å delta i studien.
Ekskluderingskriterier:
- Trioer eller kjernefamilier der begge upåvirkede foreldre ikke samtykker til å delta vil bli ekskludert (tilsvarende vil et minimum antall på 3 berørte familiemedlemmer være nødvendig i flergenerasjons stamtavler).
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
Kohorter og intervensjoner
Gruppe / Kohort |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Genomisk karakterisering av RGD-pasienter med ED/NMD
|
Prøver samles med UO1/UO2/UO3.
DNA/RNA-prøver sendes til UO3 for genom- og transkriptomsekvensering.
In vitro-systemer eller pasientavledede cellemodeller brukes for in vitro eksperimentell validering (UO2) eller utvikling av terapeutiske tilnærminger (UO2/UO4).
Eksempler av saker som fortsatt er udiagnostisert etter de kombinerte sekvenserings- og valideringstilnærmingene gjennomgår langlest sekvensering av et outsourcing-anlegg.
Sekvenseringsdata overføres til UO1 for bioinformatisk analyse og kan deponeres i RDconnect for fortsatt uklare tilfeller.
Varianter av interesse fra bioinformatiske analyser og in vitro-valideringer diskuteres kollektivt av UO1/UO2/UO3 for å evaluere deres klinisk-molekylære betydning og for å bli valgt for å teste terapeutiske tilnærminger ved UO2/UO4.
Blå piler og former angir prøver og personlige data, mens grønne data som ikke gjør noen identifiserbar person.
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Identifikasjon av genomiske varianter
Tidsramme: 22 måneder
|
Å effektivt og pålitelig identifisere, og klinisk tolke, kryptiske genomiske varianter, som representerer den sentrale utfordringen for de neste tiårene med menneskelig genetikk.
Studien vil fokusere på ED- og NMD-tilstander.
Diagnostisk utbytte vil bli beregnet som andelen av de diagnostiserte tilfellene over de totale tilfellene.
Tilfeller vil bli vurdert å være diagnostisert når patogene eller sannsynlige patogene genotyper vil bli identifisert og vil være i samsvar med pasientens kliniske fenotype og segregering i familien.
|
22 måneder
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Evaluering av terapeutisk effektivitet
Tidsramme: 24 måneder
|
Å utvikle og validere den foretrukne strategien for en behandling basert på RNA-terapi, CRISPR/Cas9-mediert genomredigering eller medikamentreposisjonering.
Den terapeutiske effektiviteten vil bli evaluert ved transfeksjon i HEK293-celler både på DNA-, RNA- og proteinnivå, og den mest effektive tilnærmingen vil bli ytterligere testet side ved side i 3D retinale organoider, for å evaluere i mer relevante modeller deres evne til å redde skjøtefeilen samt å forbedre sykdomsspesifikke morfologiske endringer.
|
24 måneder
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Etterforskere
- Hovedetterforsker: Tommaso Pippucci, Biologist, IRCCS Azienda Ospedaliero-Universitaria di Bologna
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
Primær fullføring (Antatt)
Studiet fullført (Antatt)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Faktiske)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
Andre studie-ID-numre
- PARADIGM (Amgen)
- PNRR: M6/C2_CALL 2022 (Annet stipend/finansieringsnummer: PNRR)
Plan for individuelle deltakerdata (IPD)
Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .