Diagnosi e terapia di precisione per le malattie rare attraverso l'interpretazione di genomi non codificanti
Diagnosi e terapia di precisione per le malattie rare mediante l'interpretazione di genomi non codificanti (PARADIGM)
Lo studio PARADIGM, finanziato dal fondo di ricerca PNRR, si concentrerà sulle Malattie dell'Occhio (DE) e sulle Malattie Neuro-Muscolari (NMD) come gruppi di malattie geneticamente eterogenee ampiamente studiate dai Partner partecipanti al progetto; infatti ED e NMD sono ben caratterizzati clinicamente e molecolarmente e accessibili mediante opzioni di test antidroga già valutate e implementate dai partner PARADIGM. DE e NMD rappresentano modelli di malattia validi e compatibili in quanto:
- entrambi sono disturbi geneticamente eterogenei in cui è probabile che la mancata ereditarietà sia nascosta in varianti non codificanti;
- molti dei singoli geni responsabili dell'ED e dell'NMD causano forme autosomiche recessive, aumentando la possibilità di trovare varianti regolatorie/di splicing
Panoramica dello studio
Stato
Descrizione dettagliata
L'UO1 (IRCCS Azienda Ospedaliero-Universitaria di Bologna, Coordinatore) coordinerà i protocolli di raccolta e gestione dei dati nel rispetto dei principi etici fondamentali e della normativa nazionale, comunitaria e internazionale in materia; imposterà il data warehouse bioinformatico e implementerà i flussi di lavoro per analizzare l'analisi dei dati omici applicando le proprie pipeline bioinformatiche pubblicate e contribuirà all'analisi dei dati multi-omici.
L'UO2 (IRCCS Fondazione Istituto Neurologico Casimiro Mondino, Partner) eseguirà analisi HiC/UMI-4C e contribuirà all'identificazione, validazione e caratterizzazione di varianti non codificanti associate agli RGD, fornendo strumenti genetici cellulari e molecolari per il progetto da testare in vitro o su colture cellulari di pazienti provenienti da sangue o pelle. Solo in casi specifici (es. geni espressi selettivamente nel tessuto affetto), cellule staminali pluripotenti indotte (iPSC) ottenute dai fibroblasti dei pazienti verranno utilizzate per generare modelli cellulari 2D/3D (ad es. organoidi retinici) differenziati nel tessuto di interesse per sezionare le basi molecolari degli RGD irrisolti.
L'UO3 (Azienda Ospedaliero-universitaria Luigi Vanvitelli, Partner) effettuerà e integrerà il sequenziamento del genoma (GS) e l'analisi del trascrittoma sull'RNA da tessuti accessibili, ad esempio cellule mononucleate del sangue periferico in coltura (PBMC), fibroblasti in coltura (o organoidi derivati da fibroblasti), muscolo scheletrico (solo quando disponibile nella routine diagnostica).
L'UO4 (Università degli Studi di Napoli Federico II) svilupperà approcci di terapia genica all'avanguardia per correggere varianti non codificanti associate agli RGD e testerà la loro efficienza in rilevanti modelli organoidi retinici.
UO1, UO2, UO3 saranno i centri clinici per il reclutamento dei pazienti e la raccolta dei campioni. Questa partnership riunisce esperti nelle principali discipline omiche, genetisti clinici, biologi molecolari e terapisti genetici, con una vasta esperienza nella gestione di dati omici, nella caratterizzazione di varianti genetiche per scopi clinici e nello sviluppo di terapie per malattie genetiche fino alla fase clinica.
Tipo di studio
Iscrizione (Stimato)
Contatti e Sedi
Contatto studio
- Nome: Tommaso Pippucci, Biologist
- Numero di telefono: 0512142892
- Email: tommaso.pippucci@unibo.it
Luoghi di studio
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Bologna, Italia, 40138
- Reclutamento
- IRCCS Azienda Ospedaliero-Universitaria di Bologna
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Contatto:
- Tommaso Pippucci, Biologist
- Numero di telefono: +390512142892
- Email: tommaso.pippucci@unibo.it
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Investigatore principale:
- Tommaso Pippucci, Biologist
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
- Bambino
- Adulto
- Adulto più anziano
Accetta volontari sani
Metodo di campionamento
Popolazione di studio
La popolazione in studio includerà:
- pazienti precedentemente inseriti nella routine diagnostica, che hanno fornito il consenso informato per la conservazione e l'utilizzo secondario dei propri campioni biologici e per essere ricontattati; saranno informati sul progetto in corso e invitati a fornire un nuovo specifico consenso informato;
- genitori dei pazienti e/o altri parenti (ad es. fratelli, zio/zia);
- età: da 0 anni (neonati) senza limite massimo di età.
Descrizione
Criteri di inclusione:
- pazienti/parenti di pazienti con diagnosi clinica di NMD/ED;
- pazienti/parenti di pazienti con dati inconcludenti su ES e aCGH (nessuna variante patogena/probabilmente patogena) o riscontro di un solo singolo risultato (una variante patogena o probabilmente patogena) in un gene autosomico recessivo mediante ES (o aCGH) o assenza di patogeno o probabile variante patogena ma rilevamento di un'ampia regione di omozigosità genomica che circonda un gene candidato;
- pazienti/parenti di pazienti con riscontro di VUS criptici (CNV di splicing/regolamentari/non codificanti) nei geni ED/NMD o varianti criptiche patogene in un numero selezionato di casi rappresentativi.
- Consenso informato firmato per partecipare allo studio.
Criteri di esclusione:
- Verranno esclusi i trii o i nuclei familiari in cui entrambi i genitori non affetti non acconsentono a partecipare (allo stesso modo, nei pedigree multigenerazionali sarà necessario un numero minimo di 3 membri familiari affetti).
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
Coorti e interventi
Gruppo / Coorte |
Intervento / Trattamento |
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Caratterizzazione genomica di pazienti RGD con ED/NMD
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I campioni vengono raccolti da UO1/UO2/UO3.
I campioni di DNA/RNA vengono inviati all'UO3 per il sequenziamento del genoma e del trascrittoma.
Sistemi in vitro o modelli cellulari derivati dai pazienti vengono utilizzati per la validazione sperimentale in vitro (UO2) o lo sviluppo di approcci terapeutici (UO2/UO4).
Campioni di casi ancora non diagnosticati dopo gli approcci combinati di sequenziamento e validazione vengono sottoposti a sequenziamento a lunga lettura da parte di una struttura in outsourcing.
I dati di sequenziamento vengono trasferiti all'UO1 per l'analisi bioinformatica e possono essere depositati in RDconnect per i casi ancora non conclusivi.
Varianti di interesse provenienti da analisi bioinformatiche e validazioni in vitro vengono discusse collettivamente dall'UO1/UO2/UO3 per valutarne il significato clinico-molecolare e per essere selezionate per testare approcci terapeutici da parte dell'UO2/UO4.
Le frecce e le forme blu indicano campioni e dati personali, mentre i dati verdi non identificano alcuna persona.
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Identificazione di varianti genomiche
Lasso di tempo: 22 mesi
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Identificare in modo efficiente e affidabile e interpretare clinicamente le varianti genomiche criptiche, che rappresentano la sfida centrale per i prossimi decenni della genetica umana.
Lo studio si concentrerà sulle condizioni ED e NMD.
La resa diagnostica sarà calcolata come proporzione dei casi diagnosticati rispetto al totale dei casi.
I casi saranno considerati diagnosticati quando il genotipo patogeno o probabilmente patogeno sarà identificato e sarà coerente con il fenotipo clinico del paziente e la segregazione nella famiglia.
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22 mesi
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Valutazione dell'efficacia terapeutica
Lasso di tempo: 24 mesi
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Sviluppare e convalidare la strategia preferita per un trattamento basato sulla terapia dell’RNA, sull’editing genomico mediato da CRISPR/Cas9 o sul riposizionamento dei farmaci.
L'efficienza terapeutica sarà valutata mediante trasfezione in cellule HEK293 sia a livello di DNA, RNA e proteine e l'approccio più efficiente sarà ulteriormente testato in parallelo in organoidi retinici 3D, al fine di valutare in modelli più rilevanti la loro capacità di salvare il difetto di splicing e migliorare le alterazioni morfologiche specifiche della malattia.
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24 mesi
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Collaboratori e investigatori
Investigatori
- Investigatore principale: Tommaso Pippucci, Biologist, IRCCS Azienda Ospedaliero-Universitaria di Bologna
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio (Effettivo)
Completamento primario (Stimato)
Completamento dello studio (Stimato)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Effettivo)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
Altri numeri di identificazione dello studio
- PARADIGM (Amgen)
- PNRR: M6/C2_CALL 2022 (Altro numero di sovvenzione/finanziamento: PNRR)
Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)
Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?
Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio
Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
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