Precisiediagnose en therapie voor zeldzame ziekten door niet-coderende genomen te interpreteren
Precisiediagnose en therapie voor zeldzame ziekten door niet-coderende genomen te interpreteren (PARADIGM)
De PARADIGM-studie, gefinancierd door de PNRR-onderzoekssubsidie, zal zich richten op oogziekten (ED) en neuromusculaire ziekten (NMD) als groepen genetisch heterogene ziekten die uitgebreid worden bestudeerd door de partners die aan het project deelnemen; ED en NMD zijn inderdaad klinisch en moleculair goed gekarakteriseerd en benaderbaar door middel van medicijntestopties die al door PARADIGM-partners zijn beoordeeld en geïmplementeerd. ED en NMD vertegenwoordigen goede en compatibele ziektemodellen als:
- beide zijn genetisch heterogene aandoeningen waarbij ontbrekende erfelijkheid waarschijnlijk verborgen is in niet-coderende varianten;
- Veel van de individuele genen die verantwoordelijk zijn voor de ED en NMD veroorzaken autosomaal recessieve vormen, waardoor de kans groter wordt dat er regulerende/splitsingsvarianten worden gevonden
Studie Overzicht
Toestand
Gedetailleerde beschrijving
UO1 (IRCCS Azienda Ospedaliero-Universitaria di Bologna, coördinator) zal de dataverzamelings- en beheerprotocollen coördineren op basis van fundamentele ethische principes en relevante nationale, EU- en internationale wetgeving; zal het bioinformatische datawarehouse opzetten en de workflows inzetten om omics data-analyse te analyseren met behulp van zijn eigen en gepubliceerde bioinformatische pijplijnen en zal bijdragen aan multi-omics data-analyse.
UO2 (IRCCS Fondazione Istituto Neurologico Casimiro Mondino, Partner) zal HiC/UMI-4C-analyses uitvoeren en zal bijdragen aan de identificatie, validatie en karakterisering van niet-coderende varianten geassocieerd met RGD's, en zal cellulaire en moleculair genetische hulpmiddelen leveren voor het te testen project in vitro of op celculturen van patiënten uit bloed of huid. Alleen in specifieke gevallen (bijv. genen die selectief tot expressie worden gebracht in het aangetaste weefsel), zullen geïnduceerde pluripotente stamcellen (iPSCs), gestart vanuit de fibroblasten van patiënten, worden gebruikt om 2D/3D-celmodellen te genereren (bijv. retinale organoïden) gedifferentieerd in het weefsel van belang om de moleculaire basis van onopgeloste RGD's te ontleden.
UO3 (Azienda Ospedaliero-universitaria Luigi Vanvitelli, Partner) zal Genome Sequencing (GS) en transcriptoomanalyses uitvoeren en integreren op RNA uit toegankelijke weefsels, bijvoorbeeld gekweekte mononucleaire cellen uit perifeer bloed (PBMC's), gekweekte fibroblasten (of van fibroblasten afgeleide organoïden), skeletspier (alleen indien beschikbaar in de diagnostische routine).
UO4 (Università degli Studi di Napoli Federico II) zal geavanceerde gentherapiebenaderingen ontwikkelen om niet-coderende varianten geassocieerd met RGD's te corrigeren, en hun efficiëntie te testen in relevante retinale organoïdemodellen.
UO1, UO2 en UO3 zullen de klinische centra zijn voor de rekrutering van patiënten en het verzamelen van monsters. Dit partnerschap brengt experts op het gebied van de belangrijkste omics, klinisch genetici, moleculair biologen en gentherapeuten samen, met enorme ervaring in het omgaan met omics-gegevens, het karakteriseren van genetische varianten voor klinische doeleinden en het ontwikkelen van therapieën voor genetische ziekten tot in de klinische fase.
Studietype
Inschrijving (Geschat)
Contacten en locaties
Studiecontact
- Naam: Tommaso Pippucci, Biologist
- Telefoonnummer: 0512142892
- E-mail: tommaso.pippucci@unibo.it
Studie Locaties
-
-
-
Bologna, Italië, 40138
- Werving
- IRCCS Azienda Ospedaliero-Universitaria di Bologna
-
Contact:
- Tommaso Pippucci, Biologist
- Telefoonnummer: +390512142892
- E-mail: tommaso.pippucci@unibo.it
-
Hoofdonderzoeker:
- Tommaso Pippucci, Biologist
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
- Kind
- Volwassen
- Oudere volwassene
Accepteert gezonde vrijwilligers
Bemonsteringsmethode
Studie Bevolking
De onderzoekspopulatie zal bestaan uit:
- patiënten die eerder deel uitmaakten van de diagnostische routine en die geïnformeerde toestemming hebben gegeven voor de opslag en het secundaire gebruik van hun biologische monsters en voor het opnieuw contact opnemen; zij worden geïnformeerd over het lopende project en gevraagd om een nieuwe specifieke geïnformeerde toestemming te geven;
- ouders van patiënten en/of andere familieleden (bijv. broers en zussen, tante/tante);
- leeftijd: vanaf 0 jaar (pasgeborenen) zonder leeftijdsgrens.
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- patiënten/familieleden van patiënten met de klinische diagnose NMD/ED;
- patiënten/familieleden van patiënten met onduidelijke ES- en aCGH-gegevens (geen pathogene/waarschijnlijk pathogene variant) of bevinding van slechts één enkele treffer (een pathogene of waarschijnlijk pathogene variant) in een autosomaal recessief gen door ES (of aCGH) of geen pathogene of waarschijnlijke pathogene variant maar detectie van een groot gebied van genomische homozygotie rond een kandidaat-gen;
- patiënten/familieleden van patiënten met een bevinding van cryptische VUS (splicing/regulatory/noncoding CNVs) in ED/NMD-genen of pathogene cryptische varianten in een geselecteerd aantal representatieve gevallen.
- Ondertekende geïnformeerde toestemming voor deelname aan het onderzoek.
Uitsluitingscriteria:
- Trio's of kerngezinnen waarbij beide niet-aangedane ouders niet instemmen met deelname zullen worden uitgesloten (op dezelfde manier zal een minimum aantal van 3 getroffen familieleden nodig zijn in stambomen met meerdere generaties).
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
Cohorten en interventies
Groep / Cohort |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Genomische karakterisering van RGD-patiënten met ED/NMD
|
Monsters worden verzameld door UO1/UO2/UO3.
DNA/RNA-monsters worden naar UO3 gestuurd voor genoom- en transcriptoomsequencing.
In vitro systemen of patiëntgerelateerde celmodellen worden gebruikt voor in vitro experimentele validatie (UO2) of de ontwikkeling van therapeutische benaderingen (UO2/UO4).
Monsters van gevallen die nog steeds niet zijn gediagnosticeerd na de gecombineerde sequencing- en validatiebenaderingen, ondergaan longread-sequencing door een outsourcingfaciliteit.
Sequentiegegevens worden overgebracht naar UO1 voor bioinformatische analyse en kunnen in RDconnect worden gedeponeerd voor nog steeds onduidelijke gevallen.
Interessante varianten uit bioinformatische analyses en in vitro validaties worden gezamenlijk besproken door UO1/UO2/UO3 om hun klinisch-moleculaire betekenis te evalueren en geselecteerd te worden voor het testen van therapeutische benaderingen door UO2/UO4.
Blauwe pijlen en vormen duiden monsters en persoonlijke gegevens aan, terwijl groene gegevens geen identificeerbare persoon aangeven.
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Identificatie van genomische varianten
Tijdsspanne: 22 maanden
|
Het efficiënt en betrouwbaar identificeren en klinisch interpreteren van cryptische genomische varianten, die de centrale uitdaging vormen voor de komende decennia van de menselijke genetica.
Het onderzoek zal zich richten op ED- en NMD-aandoeningen.
Het diagnostische rendement wordt berekend als het aandeel van de gediagnosticeerde gevallen ten opzichte van het totale aantal gevallen.
Gevallen worden als gediagnosticeerd beschouwd wanneer pathogene of waarschijnlijke pathogene genotype(s) worden geïdentificeerd en consistent zijn met het klinische fenotype van de patiënt en de segregatie in de familie.
|
22 maanden
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Evaluatie van therapeutische efficiëntie
Tijdsspanne: 24 maanden
|
Het ontwikkelen en valideren van de voorkeursstrategie voor een behandeling op basis van RNA-therapieën, CRISPR/Cas9-gemedieerde genoombewerking of herpositionering van geneesmiddelen.
De therapeutische efficiëntie zal worden geëvalueerd door transfectie in HEK293-cellen, zowel op DNA-, RNA- als eiwitniveau, en de meest efficiënte aanpak zal verder naast elkaar worden getest in 3D retinale organoïden, om in relevantere modellen hun vermogen om te functioneren te evalueren. het splitsingsdefect redden en ziektespecifieke morfologische veranderingen verbeteren.
|
24 maanden
|
Medewerkers en onderzoekers
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Tommaso Pippucci, Biologist, IRCCS Azienda Ospedaliero-Universitaria di Bologna
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Geschat)
Studie voltooiing (Geschat)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Werkelijk)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- PARADIGM (Amgen)
- PNRR: M6/C2_CALL 2022 (Ander subsidie-/financieringsnummer: PNRR)
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .