Přesná diagnostika a léčba vzácných onemocnění pomocí interpretace nekódujících genomů
Přesná diagnostika a terapie vzácných onemocnění pomocí interpretace nekódujících genomů (PARADIGM)
Studie PARADIGM, financovaná výzkumným grantem PNRR, se zaměří na oční choroby (ED) a neuromuskulární choroby (NMD) jako skupiny geneticky heterogenních onemocnění, které jsou partnery účastnícími se projektu rozsáhle studovány; skutečně ED a NMD jsou dobře klinicky a molekulárně charakterizovány a přístupné možnostmi testování léků, které již byly posouzeny a implementovány partnery PARADIGM. ED a NMD představují dobré a kompatibilní modely onemocnění jako:
- obě jsou geneticky heterogenní poruchy, kde chybějící dědičnost bude pravděpodobně skryta v nekódujících variantách;
- mnoho z jednotlivých genů odpovědných za ED a NMD způsobuje autozomálně recesivní formy, což zvyšuje šanci na nalezení regulačních/sestřihových variant
Přehled studie
Postavení
Detailní popis
UO1 (IRCCS Azienda Ospedaliero-Universitaria di Bologna, koordinátor) bude koordinovat sběr dat a protokoly správy podle základních etických principů a příslušné národní, evropské a mezinárodní legislativy; zřídí sklad bioinformatických dat a nasadí pracovní postupy pro analýzu analýzy omických dat pomocí vlastních a publikovaných bioinformatických kanálů a přispěje k analýze multiomických dat.
UO2 (IRCCS Fondazione Istituto Neurologico Casimiro Mondino, partner) bude provádět analýzy HiC/UMI-4C a přispěje k identifikaci, validaci a charakterizaci nekódujících variant spojených s RGD a poskytne buněčné a molekulárně genetické nástroje pro testovaný projekt. in vitro nebo na buněčných kulturách pacientů z krve nebo kůže. Pouze ve specifických případech (např. geny selektivně exprimované v postižené tkáni), indukované pluripotentní kmenové buňky (iPSC) vycházející z fibroblastů pacientů budou použity k vytvoření 2D/3D buněčných modelů (např. retinální organoidy) diferencované na tkáň, o kterou se zajímáme, aby se rozložil molekulární základ nevyřešených RGD.
UO3 (Azienda Ospedaliero-universitaria Luigi Vanvitelli, partner) bude provádět a integrovat sekvenování genomu (GS) a analýzu transkriptomu na RNA z dostupných tkání, např. kultivovaných mononukleárních buněk periferní krve (PBMC), kultivovaných fibroblastů (nebo organoidů odvozených z fibroblastů), kosterního svalu (pouze pokud je k dispozici v diagnostické rutině).
UO4 (Università degli Studi di Napoli Federico II) vyvine nejmodernější přístupy genové terapie ke korekci nekódujících variant spojených s RGD a otestuje jejich účinnost na relevantních modelech organoidů sítnice.
UO1, UO2, UO3 budou klinickými centry pro nábor pacientů a odběr vzorků. Toto partnerství sdružuje odborníky na hlavní omiku, klinické genetiky, molekulární biology a genové terapeuty s masivními zkušenostmi se zpracováním omických dat, charakterizací genetických variant pro klinické účely a vývojem terapeutik pro genetická onemocnění až do klinického stadia.
Typ studie
Zápis (Odhadovaný)
Kontakty a umístění
Studijní kontakt
- Jméno: Tommaso Pippucci, Biologist
- Telefonní číslo: 0512142892
- E-mail: tommaso.pippucci@unibo.it
Studijní místa
-
-
-
Bologna, Itálie, 40138
- Nábor
- IRCCS Azienda Ospedaliero-Universitaria di Bologna
-
Kontakt:
- Tommaso Pippucci, Biologist
- Telefonní číslo: +390512142892
- E-mail: tommaso.pippucci@unibo.it
-
Vrchní vyšetřovatel:
- Tommaso Pippucci, Biologist
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
- Dítě
- Dospělý
- Starší dospělý
Přijímá zdravé dobrovolníky
Metoda odběru vzorků
Studijní populace
Studijní populace bude zahrnovat:
- pacienti dříve v diagnostické rutině, kteří poskytli informovaný souhlas s uchováváním a druhotným použitím svých biologických vzorků a pro opětovné kontaktování; budou informováni o aktuálním projektu a požádáni o poskytnutí nového specifického informovaného souhlasu;
- rodiče pacientů a/nebo jiní příbuzní (např. sourozenci, strýc/teta);
- věk: od 0 let (novorozenci) bez horní věkové hranice.
Popis
Kritéria zahrnutí:
- pacienti/příbuzní pacientů s klinickou diagnózou NMD/ED;
- pacienti/příbuzní pacientů s neprůkaznými daty ES a aCGH (žádná patogenní/pravděpodobná patogenní varianta) nebo nález pouze jediného zásahu (patogenní nebo pravděpodobná patogenní varianta) v autozomálně recesivním genu ES (nebo aCGH) nebo žádný patogenní nebo pravděpodobný patogenní varianta, ale detekce velké oblasti genomické homozygotnosti obklopující kandidátní gen;
- pacientů/příbuzných pacientů s nálezem kryptického VUS (sestřihové/regulační/nekódující CNV) v genech ED/NMD nebo patogenních kryptických variantách ve vybraném počtu reprezentativních případů.
- Podepsaný informovaný souhlas s účastí ve studii.
Kritéria vyloučení:
- Trojice nebo nukleární rodiny, kde oba nepostižení rodiče nesouhlasí s účastí, budou vyloučeny (podobně bude potřeba minimální počet 3 postižených rodinných příslušníků ve vícegeneračních rodokmenech).
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
Kohorty a intervence
Skupina / kohorta |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Genomická charakterizace pacientů s RGD s ED/NMD
|
Vzorky odebírá UO1/UO2/UO3.
Vzorky DNA/RNA jsou odeslány do UO3 pro sekvenování genomu a transkriptomu.
In vitro systémy nebo buněčné modely odvozené od pacienta se používají pro in vitro experimentální validaci (UO2) nebo vývoj terapeutických přístupů (UO2/UO4).
Vzorky případů, které ještě nebyly diagnostikovány po kombinovaném sekvenování a validaci, jsou podrobeny dlouhodobému sekvenování pomocí outsourcingového zařízení.
Sekvenační data jsou přenášena do UO1 pro bioinformatickou analýzu a mohou být uložena do RDconnect pro stále neprůkazné případy.
Varianty zájmu z bioinformatických analýz a validací in vitro jsou společně diskutovány UO1/UO2/UO3, aby se vyhodnotil jejich klinicko-molekulární význam a aby byly vybrány pro testování terapeutických přístupů pomocí UO2/UO4.
Modré šipky a tvary označují vzorky a osobní údaje, zatímco zelené údaje nečiní žádnou identifikovatelnou osobu.
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Identifikace genomových variant
Časové okno: 22 měsíců
|
Účinně a spolehlivě identifikovat a klinicky interpretovat kryptické genomické varianty, které představují ústřední výzvu pro příští desetiletí lidské genetiky.
Studie se zaměří na stavy ED a NMD.
Diagnostický výnos bude vypočítán jako podíl diagnostikovaných případů na celkovém počtu případů.
Případy budou považovány za diagnostikované, když budou identifikovány patogenní nebo pravděpodobně patogenní genotypy a budou v souladu s klinickým fenotypem pacienta a segregací v rodině.
|
22 měsíců
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Hodnocení terapeutické účinnosti
Časové okno: 24 měsíců
|
Vyvinout a ověřit preferovanou strategii pro léčbu založenou na RNA terapeutikách, editaci genomu zprostředkované CRISPR/Cas9 nebo repozici léků.
Terapeutická účinnost bude hodnocena transfekcí v buňkách HEK293 jak na úrovni DNA, RNA, tak proteinů a nejúčinnější přístup bude dále testován vedle sebe na 3D organoidech sítnice, aby se na relevantnějších modelech vyhodnotila jejich schopnost zachránit defekt sestřihu a také zlepšit morfologické změny specifické pro onemocnění.
|
24 měsíců
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Tommaso Pippucci, Biologist, IRCCS Azienda Ospedaliero-Universitaria di Bologna
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
Primární dokončení (Odhadovaný)
Dokončení studie (Odhadovaný)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Aktuální)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Další relevantní podmínky MeSH
Další identifikační čísla studie
- PARADIGM (Amgen)
- PNRR: M6/C2_CALL 2022 (Jiné číslo grantu/financování: PNRR)
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .
Klinické studie na Oční nemoci
-
Aydin Adnan Menderes UniversityDokončenoVzdělávání ošetřovatelství | Simulační trénink | Eye TrackerKrocan
-
Yu-Hsin HsiehChang Gung University; Jonkoping University; Folke Bernadotte Stiftelsen; Stiftelsen... a další spolupracovníciDokončenoPoruchy komunikace | Svépomocná zařízení | Technologie Eye-Gaze | Těžká tělesná postiženíŠvédsko
-
Peking UniversityNeznámýMelanom (kůže) | Bazaliom | Spinocelulární karcinom in situ | Oční nádor | Melanom na místě | Nevus Eye | Karcinom mazové žlázy očního víčka