ブプレノルフィンを服用しているオピオイド使用障害患者の帝王切開後の痛みを治療するためのくも膜下腔内ヒドロモルフォンとくも膜下腔内モルヒネ

背景：

オピオイド使用障害（OUD）と新生児禁欲症候群（NAS）は、過去 10 年間に妊娠中に大幅に増加しました。 Luiらは、帝王切開を受けた患者のOUD率が2007年から2014年にかけて4倍に増加したことを発見した。 依存症を治療しないと、早産、低出生体重、胎児死亡のリスク増加につながる可能性があります。 OUDの女性、特に帝王切開で出産した女性は、入院患者の死亡率と出産後の再入院のリスクが高かった。 OUDの女性が妊娠中にオピオイドアゴニスト療法で治療されると、妊娠の転帰が改善されます。 米国産科婦人科学会は、妊娠中の薬物使用に関する普遍的なスクリーニングと、オピオイド作動薬療法による薬物療法（MAT）の開始を推奨しています。 最も一般的に使用される MAT は、メタドンとブプレノルフィンです。 完全オピオイド作動薬であるメサドンは、連邦政府が規制するオピオイド治療プログラムを通じてのみ調剤されており、患者はメサドン治療のために毎日来院する必要がある。 部分オピオイド作動薬であるブプレノルフィンは医師によって処方され、患者は自宅で自分で治療することができます。 ブプレノルフィンはより簡単に投与できるため、より多くの患者が OUD に対してブプレノルフィンで治療されます。

産後の再発を防ぐために、周産期には MAT を継続することが推奨されます。 OUD の MAT で妊婦の痛みを管理することは、特にブプレノルフィンはμ受容体で他のオピオイドと競合する能力があるため、ブプレノルフィンを服用している患者にとっては困難な場合があります。 MAT のためにブプレノルフィンを服用している帝王切開で出産する女性は、一般に、OUD を受けていない女性と比較して術後のオピオイド使用量が高くなります。 これは特に術後 24 時間に当てはまります。 産科麻酔学・周産期学会と母体胎児医学会との最近の共同出版物では、OUD 集団における周産期疼痛管理に関する質の高い研究が不足していることが浮き彫りになっています。

この患者集団の術後疼痛管理を改善するために、さまざまな戦略が使用されてきました。 術後の持続硬膜外注入の使用は、痛みのコントロールを改善しますが、可動性を制限する可能性のある衰弱を引き起こすという欠点があります。 帝王切開後の痛みの管理のために低用量のケタミンを使用している人もいます。 くも膜下腔内 (IT) クロニジンの使用はある程度の利点を示しましたが、術中および術後の低血圧のリスクが高くなります。 持続硬膜外注入または IV 注入は、治療を受けるためにデバイスに物理的に接続する必要があるため、術後の患者の機能が制限される傾向があります。

ブプレノルフィンはμオピオイド受容体の部分作動薬であるため、活性が低くなります。 ただし、μオピオイド受容体に対して非常に高い結合親和性を持っているため、他のオピオイド作動薬と非常に競合します。 ヒドロモルフォンはμオピオイド受容体に対して高い結合親和性も備えているため、ブプレノルフィンの存在下でより効果的に結合を競合することができます。 モルヒネはμオピオイド受容体に対する結合親和性が低いため、ブプレノルフィンと競合する能力が低くなります。

多団体の専門家委員会は、ブプレノルフィンを中止すると十分な鎮痛が得られ、再発の可能性が高くなることが研究で示されていることに留意し、周術期におけるブプレノルフィン療法の継続を推奨している。 彼らは、局所麻酔、NSAID、アセトアミノフェンの使用を含む、疼痛管理のための非オピオイド戦略を推奨しています。

脊椎麻酔にIT長時間作用性オピオイドを併用することは、帝王切開後の疼痛管理の標準治療と考えられています。 伝統的にITモルヒネが使用されてきましたが、より最近の研究ではITモルヒネの代わりにITヒドロモルフォンの使用が検討されています。 0.1mg IT モルヒネと 0.04mg IT ヒドロモルホンを比較した後ろ向き研究では、24 時間の疼痛スコアや 24 時間の総オピオイド摂取量に差は見られませんでした。 Marroquinらは、ITヒドロモルフォン群ではITモルヒネ群に比べて最初のオピオイド使用までの間隔が短く、総オピオイド消費量が多いことを発見したが、それでもヒドロモルフォンがモルヒネの合理的な代替品であると結論付けた。 Sharpeらは、モルヒネと比較して、ITヒドロモルフォンを受けている患者の疼痛スコアや術後のオピオイド摂取量に差がないことを示した。 この研究では、慢性疼痛症候群の病歴のある患者は除外されました。 これらの研究は、IT ヒドロモルフォンが IT モルヒネの安全で効果的な代替品であることを実証しています。 ブプレノルフィン、ヒドロモルホン、およびモルヒネの薬理学的特性により、研究者らは、ブプレノルフィンの存在下で IT ヒドロモルホンを使用すると、IT モルヒネよりも優れた疼痛制御が提供されるという仮説を立てています。

方法:

これは、ブプレノルフィンを服用しているOUD患者の帝王切開後の痛みを治療するためのITヒドロモルホンとモルヒネの効果を比較する単一施設、二重盲検、ランダム化試験となる。 対象基準には、脊椎麻酔下での帝王切開を希望する米国麻酔科医協会（ASA）の身体状態 II または III で、OUD と診断され、ブプレノルフィンを服用している人が含まれます。 除外基準には、脊椎麻酔の禁忌、アセトアミノフェンまたはイブプロフェンに対するアレルギー/不耐症、帝王切開の麻酔に使用される硬膜外麻酔を使用する分娩中の患者が含まれます。

潜在的な被験者には、術前の麻酔来院時、または手術と麻酔の同意が得られた後の手術当日に、研究への参加について打診されます。 認可を受けた医師の研究者のみが患者を募集し、書面によるインフォームドコンセントが得られます。 報酬は支給されません。

ランダム化プロセスは、盲検観察者によって実行される、番号付きの不透明なエンベロープでの割り当て隠蔽を伴う、コンピューターで生成されたランダム化スキームの使用を通じて行われます。 登録された患者は、200μgのITモルヒネまたは100μgのITヒドロモルフォンのいずれかを投与されるようにランダムに割り当てられる。 ランダム化後、オピオイド薬は患者の臨床ケアに関与していない麻酔科医によって調製されます。 オピオイド薬は、適切な盲検を確保するために両方の薬の量が同じになるように調製されます。 オピオイド薬は、200mcg の防腐剤を含まないモルヒネ (0.4mL) または 100mcg の防腐剤を含まないヒドロモルホン (0.1mL) に 0.3mL の生理食塩水を加えた合計 0.4mL になります。 オピオイド薬には「くも膜下腔内オピオイド」というラベルが貼られ、患者を担当する麻酔科医に渡される。

患者は陣痛と分娩の際に手術室に運ばれ、そこで標準的な ASA モニターが適用され、乳酸リンガーによる点滴同時注入が開始されます。 患者が座位にある状態で、8.25％ブドウ糖中の0.75％ブピバカイン、15μgフェンタニル、および研究対象のオピオイド薬の投与により脊椎ブロックが実施されます。 その後、患者を仰臥位に置き、フェニレフリンの注入を開始し、標準的なプロトコールと同様に、ベースライン血圧を維持するために滴定します。 すべての患者は制吐予防のためにオンダンセトロンとデキサメタゾンを投与されます。 術中の吐き気を治療するために、必要に応じて追加の制吐薬が投与されます。 出産後、施設のプロトコールに従ってオキシトシンが投与されます。 補助的な術中鎮痛/抗不安療法は、麻酔ケアチームの裁量で実施されます。 超音波ガイド下の腹横筋ブロックは、手順の最後に両側に10mLの0.25％ブピバカインと混合した10mLのリポソームブピバカインを両側に注射して実施されます。 呼吸数と鎮静状態は、看護スタッフによって 12 時間にわたって 2 時間ごとに評価されます。 呼吸数が6未満の場合、または患者が覚醒できない場合には、ナロキソン0.4 mgが投与されます。 帝王切開後の痛みのニーズはすべて、UNC の麻酔チームによって管理されます。帝王切開後の集学的鎮痛療法には、6時間ごとに予定されたアセトアミノフェン650mgと、6時間ごとに予定されたイブプロフェン600mgが含まれます。 突出痛にはオキシコドンが必要に応じて6時間ごとに5mgから開始されます。 必要に応じて鎮痛剤の増量は麻酔チームの裁量で行われます。 必要に応じて、吐き気を治療するためにオンダンセトロンとプロメタジンが指示されます。 オピオイド誘発性掻痒症のナルブフィンまたはナロキソンによる治療は、患者と協力して麻酔ケアチームの裁量で行われます。

早期エンドポイント: 他の麻酔法の使用を必要とする胎児または母体の健康状態の変化、脊髄法を実行できない、いつでも被験者の同意を撤回する

追加の外科的処置が必要となる外科的合併症: この研究への参加により、患者に追加の費用がかかることはありません。 定期的な分娩および分娩の鎮痛および麻酔ケアの費用は、患者とその保険会社の責任となります。

リスクと不快感:

低血圧は、脊椎麻酔による最も一般的な後遺症の 1 つです。 血管内容量の拡大と標準化された昇圧剤治療がすぐに利用可能になり、必要に応じて利用されます。 研究薬のランダム化により低血圧のリスクが増加することはありません。

約 10 ～ 40% の確率で、帝王切開中に吐き気が発生することがあります。 吐き気が発生した場合は、通常の処置に従って治療および管理されます。 約 10% の確率でそう痒症が発生する可能性がありますが、通常の手段に従って治療および管理されます。

脊椎手術には硬膜穿刺後頭痛 (PDPH) のリスクが存在します。 リスクは、25 ゲージの Whitacre 針を使用する産科集団では約 1% であり、治験薬の投与によって増加することはありません。 PDPHが発生した場合、治療にはさまざまな方法が利用可能であり、患者と話し合っていきます。

まれな（1% 未満）後遺症としては、麻酔の失敗、麻酔の不完全さ、脊椎麻酔の繰り返しの必要性などが挙げられます。 感染症、硬膜外血腫または脊髄血腫、神経損傷のリスクは 0.1% 未満です。 研究薬の使用によってこれらのリスクが増加することはありません。

潜在的な利点: 患者は、オピオイド関連の副作用が少なくなり、痛みのコントロールが改善される可能性があります。 この研究からの情報は、帝王切開で神経軸麻酔を受けている他の患者に有益となる可能性があります。

安全性と忍容性の保証:

帝王切開中の継続的なケアの後、すべての患者は、鎮痛効果を評価するために、IT 注射の 6、12、および 24 時間後に研究担当者との定期訪問を受けます。 前述したように、数値評価スケールの疼痛スコア、満足度、およびオピオイドの副作用が記録されます。 患者はまた、単位プロトコールごとに看護スタッフによって痛みについて評価されます。

患者はいつでも研究から撤退することができます。

重篤な有害事象: 重篤または予期せぬ有害事象は、研究に関連しているとみなされるかどうかにかかわらず、UNC 患者安全報告システムを通じて直ちに報告されるものとします。 これらのイベントは産科麻酔部長によって審査されます。 患者のケアに関わる人は誰でも、有害な経験を報告できるようになります。