Интратекальный гидроморфон по сравнению с интратекальным морфином для лечения боли после кесарева сечения у пациентов с расстройством, связанным с употреблением опиоидов, принимающих бупренорфин

Фон:

Расстройство, связанное с употреблением опиоидов (OUD), и неонатальный абстинентный синдром (NAS) значительно возросли во время беременности за последнее десятилетие. Луи и соавт. обнаружили, что частота ОУД у пациенток, перенесших кесарево сечение, увеличилась в 4 раза с 2007 по 2014 год. Невылеченная зависимость может привести к повышенному риску преждевременных родов, низкой массы тела при рождении и гибели плода. Женщины с ОУД подвергались более высокому риску стационарной смертности и повторной госпитализации после родов, особенно те, у которых было кесарево сечение. Исходы беременности улучшаются, если женщины с ОУД проходят терапию опиоидными агонистами во время беременности. Американский колледж акушеров и гинекологов рекомендует проводить универсальный скрининг на употребление психоактивных веществ во время беременности и начинать медикаментозное лечение (МАТ) с терапией опиоидными агонистами. Наиболее часто используемые МАТ — это метадон и бупренорфин. Метадон, полный агонист опиоидов, выдается только через регулируемые на федеральном уровне программы лечения опиоидами, и пациенты должны ежедневно приходить на лечение метадоном. Бупренорфин, частичный агонист опиоидов, может быть назначен врачом, и пациенты могут лечиться дома. Поскольку бупренорфин легче выдавать, больше пациентов получают лечение бупренорфином при ОУД.

Продолжение МАТ рекомендуется в послеродовом периоде, чтобы предотвратить рецидив после родов. Снятие боли у рожениц, получающих МАТ по поводу ОУД, может быть сложной задачей, особенно для пациенток, принимающих бупренорфин, из-за его способности конкурировать с другими опиоидами на мю-рецепторе. Женщины, рожающие посредством кесарева сечения и принимающие бупренорфин для МАТ, обычно чаще употребляют опиоиды после операции по сравнению с женщинами без ОУД. Это особенно справедливо для 24-часового послеоперационного периода. Недавняя совместная публикация Общества акушерской анестезиологии и перинатологии и Общества медицины материнского и плода подчеркивает отсутствие качественных исследований по лечению послеродовой боли у пациентов с ОУД.

Были использованы различные стратегии для улучшения лечения послеоперационной боли у этой группы пациентов. Использование постоянных эпидуральных инфузий после операции действительно улучшает контроль боли, но имеет тот недостаток, что приводит к слабости, которая может ограничить подвижность. Другие использовали низкие дозы кетамина для лечения боли после кесарева сечения. Использование интратекального (ИТ) клонидина показало некоторую пользу, однако оно имеет более высокий риск интра- и послеоперационной гипотензии. Непрерывные эпидуральные или внутривенные инфузии имеют тенденцию ограничивать функциональность пациентов после операции из-за необходимости физического подключения к устройству для получения такого лечения.

Бупренорфин является частичным агонистом мю-опиоидного рецептора и поэтому имеет низкую активность. Однако он имеет очень высокое сродство к мю-опиоидному рецептору, что делает его очень конкурентоспособным по сравнению с другими опиоидными агонистами. Гидроморфон также обладает высокой аффинностью связывания с мю-опиоидным рецептором, что позволяет ему более эффективно конкурировать за связывание в присутствии бупренорфина. Морфин имеет более низкую аффинность связывания с мю-опиоидным рецептором, что делает его менее способным конкурировать с бупренорфином.

Многосторонняя группа экспертов рекомендует продолжать терапию бупренорфином в периоперационном периоде, отмечая, что исследования показали, что адекватная анальгезия может быть достигнута, а вероятность рецидива выше при отмене бупренорфина. Они рекомендуют неопиоидные стратегии обезболивания, включая использование регионарной анестезии, НПВП и ацетаминофена.

Включение ИТ-опиоидов длительного действия в состав спинальной анестезии считается стандартом лечения боли после кесарева сечения. Традиционно использовался ИТ-морфин, но в более поздних исследованиях вместо ИТ-морфина рассматривалось использование ИТ-гидроморфона. Ретроспективное исследование, сравнивающее 0,1 мг ИТ морфина с 0,04 мг ИТ гидроморфона, не выявило различий в 24-часовых показателях боли или в общем 24-часовом потреблении опиоидов. Хотя Marroquin и соавт. обнаружили более короткий интервал до первого употребления опиоидов и более высокий общий уровень потребления опиоидов в группе, принимавшей ИТ-гидроморфон, по сравнению с группой, получавшей ИТ-морфин, они все же пришли к выводу, что гидроморфон является разумной альтернативой морфину. Sharpe и соавт. не выявили различий в показателях боли или потреблении опиоидов после операции у пациентов, получавших в/б гидроморфон, по сравнению с морфином. Из этого исследования были исключены пациенты с хроническими болевыми синдромами в анамнезе. Эти исследования показывают, что ИТ-гидроморфон является безопасной и эффективной альтернативой ИТ-морфину. Из-за фармакологических свойств бупренорфина, гидроморфона и морфина исследователи предполагают, что использование ИТ-гидроморфона обеспечит лучший контроль боли по сравнению с ИТ-морфином в присутствии бупренорфина.

Методы:

Это будет одноцентровое двойное слепое рандомизированное исследование для сравнения эффектов ИТ-гидроморфона и морфина при лечении боли после кесарева сечения у пациенток с ОУД, принимающих бупренорфин. Критерии включения включают физический статус II или III Американского общества анестезиологов (ASA) для кесарева сечения под спинальной анестезией, пациентов с диагнозом ОУД и принимающих бупренорфин. Критерии исключения включают противопоказания к спинальной анестезии, аллергию/непереносимость ацетаминофена или ибупрофена, а также рожениц, которым назначена эпидуральная анестезия, которая будет использоваться для анестезии при кесаревом сечении.

Потенциальным субъектам будет предложено принять участие в исследовании либо во время предоперационного анестезиологического визита, либо в день операции после получения согласия на операцию и анестезию. Только лицензированные врачи-исследователи будут набирать пациентов, при этом будет получено письменное информированное согласие. Вознаграждение не предусмотрено.

Процесс рандомизации будет происходить посредством использования схемы рандомизации, созданной компьютером, со скрытием распределения в пронумерованных непрозрачных конвертах, выполняемой слепым наблюдателем. Зарегистрированные пациенты будут случайным образом распределены для получения либо 200 мкг ИТ морфина, либо 100 мкг ИТ гидроморфона. После рандомизации опиоидные препараты будет готовить анестезиолог, который не участвует в клиническом лечении пациента. Опиоидные препараты будут готовиться таким образом, чтобы объем обоих препаратов был одинаковым, чтобы обеспечить адекватное ослепление. Опиоидные препараты будут представлять собой либо 200 мкг морфина без консервантов (0,4 мл), либо 100 мкг гидроморфона без консервантов (0,1 мл) с добавлением 0,3 мл физиологического раствора для общего объема 0,4 мл. Опиоидный препарат будет помечен как «интратекальный опиоид» и передан анестезиологу, который будет ухаживать за пациентом.

Пациентки будут доставлены в операционную во время родов, где будут применены стандартные мониторы ASA и начато внутривенное введение жидкости с лактатными Рингерами. Пациенту в положении сидя будет выполнена спинальная блокада с введением 0,75% бупивакаина в 8,25% растворе декстрозы, 15 мкг фентанила и исследуемого опиоидного препарата. Затем пациента положат на спину и начнут вводить фенилэфрин, который титруют для поддержания исходного артериального давления, как это предусмотрено нашим стандартным протоколом. Все пациенты будут получать ондансетрон и дексаметазон для противорвотной профилактики. При необходимости для лечения интраоперационной тошноты будут введены дополнительные противорвотные средства. После родов окситоцин будет введен в соответствии с институциональным протоколом. Дополнительная интраоперационная анальгезия/анксиолизис будет проводиться по усмотрению анестезиологической бригады. Блокада поперечной мышцы живота под ультразвуковым контролем будет выполняться с обеих сторон в конце процедуры с использованием 10 мл липосомального бупивакаина, смешанного с 10 мл 0,25% бупивакаина, вводимого с каждой стороны. Медперсонал будет оценивать частоту дыхания и седативный эффект каждые 2 часа в течение 12 часов. Налоксон 0,4 мг вводится при частоте дыхания <6 или если пациент не в состоянии пробудиться. Все потребности в боли после кесарева сечения удовлетворяет команда анестезиологов Университета Северной Каролины. Режим мультимодальной терапии боли после кесарева сечения будет включать плановый прием ацетаминофена по 650 мг каждые 6 часов и плановый прием ибупрофена по 600 мг каждые 6 часов. Оксикодон будет назначаться при резкой боли, начиная с 5 мг каждые 6 часов по мере необходимости. Увеличение дозы обезболивающих препаратов по мере необходимости будет осуществляться по усмотрению анестезиологической бригады. При необходимости для лечения тошноты будут назначены ондансетрон и прометазин. Лечение зуда, вызванного опиоидами, с помощью налбуфина или налоксона будет проводиться по усмотрению анестезиологической бригады в сотрудничестве с пациентом.

Ранние конечные точки: изменение здоровья плода или матери, требующее использования других методов анестезии, невозможность выполнения спинальной техники, отзыв согласия субъекта в любое время.

Хирургические осложнения, приводящие к необходимости дополнительных хирургических процедур: В результате участия в этом исследовании пациент не понесет дополнительных затрат. Расходы на рутинные роды, обезболивание и анестезиологическую помощь будут нести пациентка и ее страховая компания.

Риски и дискомфорты:

Гипотония является одним из наиболее частых последствий применения спинальной анестезии. Увеличение внутрисосудистого объема и стандартизированное лечение вазопрессорами будут доступны немедленно и будут использоваться по мере необходимости. Риск гипотонии не будет увеличен из-за рандомизации исследуемых препаратов.

Примерно в 10–40% случаев во время кесарева сечения может возникнуть тошнота. Если возникнет тошнота, ее будут лечить и контролировать в соответствии с обычными мерами. Примерно в 10% случаев может возникнуть зуд, который следует лечить и контролировать в соответствии с обычными мерами.

При использовании спинальных методик существует риск постпункционной головной боли (ППГБ). Риск составляет примерно 1% в акушерской популяции с иглой Whitacre калибра 25 и не увеличивается при применении исследуемых препаратов. Если возникает ППГБ, доступны различные методы лечения, которые будут обсуждаться с пациентом.

Нечастые (менее 1%) последствия включают невозможность получения анестезии, неполную анестезию и необходимость повторения спинальной анестезии. Риск инфекции, эпидуральных или спинальных гематом и повреждения нервов составляет менее 0,1%. Использование исследуемых препаратов не увеличит эти риски.

Потенциальные преимущества: пациенты могут улучшить контроль боли с меньшим количеством побочных эффектов, связанных с опиоидами. Информация этого исследования может быть полезна другим пациентам, перенесшим нейроаксиальную анестезию при кесаревом сечении.

Гарантия безопасности и переносимости:

После непрерывного ухода во время кесарева сечения всем пациенткам будет назначен плановый визит к исследовательскому персоналу через 6, 12 и 24 часа после ИТ-инъекции для оценки эффективности анальгезии. Как уже отмечалось, будут записываться показатели боли, удовлетворения и побочных эффектов опиоидов по числовой шкале оценок. Медперсонал также будет оценивать пациентов на наличие боли в соответствии с протоколом отделения.

Пациент может выйти из исследования в любое время.

Серьезные нежелательные явления: о любых серьезных или неожиданных нежелательных явлениях, независимо от того, связаны они или нет с исследованием, необходимо немедленно сообщать через систему отчетности о безопасности пациентов UNC. Эти события рассматриваются заведующим отделением акушерской анестезии. Любой, кто участвует в уходе за пациентами, сможет сообщить о неблагоприятном опыте.