Hydromorfon dooponowy vs morfina dooponowa w leczeniu bólu po cięciu cesarskim u pacjentów z zaburzeniami związanymi ze stosowaniem opioidów przyjmujących buprenorfinę

Tło:

W ciągu ostatniej dekady w czasie ciąży znacznie wzrosła liczba przypadków zaburzeń związanych z używaniem opioidów (OUD) i noworodkowego zespołu abstynencyjnego (NAS). Lui i wsp. stwierdzili, że częstość występowania OUD u pacjentek poddawanych cięciu cesarskiemu wzrosła czterokrotnie w latach 2007–2014. Nieleczone uzależnienie może prowadzić do zwiększonego ryzyka porodu przedwczesnego, niskiej masy urodzeniowej i śmierci płodu. Kobiety z OUD były obarczone większym ryzykiem zgonu w szpitalu i ponownej hospitalizacji po porodzie, szczególnie te, które miały cesarskie cięcie. Wyniki ciąży ulegają poprawie, jeśli kobiety z OUD są leczone w czasie ciąży agonistami opioidowymi. American College of Obstetricians and Gynecologists zaleca powszechne badania przesiewowe pod kątem używania substancji psychoaktywnych w czasie ciąży i rozpoczynanie leczenia wspomaganego lekami (MAT) za pomocą terapii agonistami opioidowymi. Najczęściej stosowanymi MAT są metadon i buprenorfina. Metadon, będący pełnym agonistą opioidów, jest wydawany wyłącznie w ramach programów leczenia opioidami regulowanych na szczeblu federalnym i wymaga od pacjentów codziennego stawania się na leczenie metadonem. Buprenorfina, częściowy agonista opioidów, może być przepisana przez lekarza, a pacjenci mogą leczyć się samodzielnie w domu. Ponieważ buprenorfinę można łatwiej wydać, więcej pacjentów leczy się nią w leczeniu OUD.

Zaleca się kontynuację MAT w okresie okołoporodowym, aby zapobiec nawrotom choroby po porodzie. Radzenie sobie z bólem położniczym za pomocą MAT w przypadku OUD może być wyzwaniem, szczególnie dla pacjentek przyjmujących buprenorfinę ze względu na jej zdolność do konkurowania z innymi opioidami o receptor mu. Kobiety rodzące przez cesarskie cięcie, które przyjmują buprenorfinę w celu leczenia MAT, na ogół częściej używają opioidów po zabiegu w porównaniu z kobietami, które nie stosowały OUD. Dotyczyło to szczególnie bezpośredniego 24-godzinnego okresu po zatrzymaniu. Niedawna publikacja powstała we współpracy Towarzystwa Anestezjologii Położniczej i Perinatologii z Towarzystwem Medycyny Płodu Matczynego podkreśla brak wysokiej jakości badań dotyczących leczenia bólu okołoporodowego w populacji OUD.

W tej populacji pacjentów stosowano różne strategie mające na celu poprawę leczenia bólu pooperacyjnego. Stosowanie ciągłych wlewów zewnątrzoponowych po zabiegu poprawia kontrolę bólu, ale ma tę wadę, że powoduje osłabienie, które może ograniczać mobilność. Inni stosowali ketaminę w małych dawkach w celu złagodzenia bólu po cięciu cesarskim. Zastosowanie dokanałowej (IT) klonidyny przyniosło pewne korzyści, jednakże wiąże się z większym ryzykiem niedociśnienia śród- i pooperacyjnego. Ciągłe wlewy zewnątrzoponowe lub dożylne zwykle ograniczają funkcjonalność pacjentów po zakończeniu leczenia ze względu na konieczność fizycznego podłączenia do urządzenia w celu uzyskania tych terapii.

Buprenorfina jest częściowym agonistą receptora opioidowego mi i dlatego ma niską aktywność. Jednakże ma bardzo wysokie powinowactwo wiązania z receptorem opioidowym mi, co czyni go bardzo konkurencyjnym w stosunku do innych agonistów opioidów. Hydromorfon ma również duże powinowactwo wiązania z receptorem opioidowym mu, dzięki czemu może skuteczniej konkurować o wiązanie w obecności buprenorfiny. Morfina ma mniejsze powinowactwo wiązania z receptorem opioidowym mi, przez co jest mniej zdolna do konkurowania z buprenorfiną.

Wielospołeczny panel ekspertów zaleca kontynuację leczenia buprenorfiną w okresie okołooperacyjnym, zauważając, że badania wykazały, że po odstawieniu buprenorfiny można osiągnąć odpowiednią analgezję, a ryzyko nawrotu choroby jest większe. Zalecają nieopioidowe strategie leczenia bólu, w tym stosowanie znieczulenia przewodowego, NLPZ i acetaminofenu.

Włączenie długo działającego opioidu IT do znieczulenia rdzeniowego uważa się za standardowy sposób leczenia bólu po cięciu cesarskim. Tradycyjnie stosowano morfinę IT, ale nowsze badania dotyczyły stosowania hydromorfonu IT zamiast morfiny IT. Retrospektywne badanie porównujące 0,1 mg morfiny IT z 0,04 mg hydromorfonu IT nie wykazało różnicy w 24-godzinnej ocenie bólu ani całkowitym spożyciu opioidów w ciągu 24 godzin. Chociaż Marroquin i wsp. stwierdzili krótszy odstęp czasu do pierwszego użycia opioidów i wyższe całkowite spożycie opioidów w grupie otrzymującej hydromorfon IT w porównaniu z grupą otrzymującą morfinę IT, mimo to doszli do wniosku, że hydromorfon jest rozsądną alternatywą dla morfiny. Sharpe i wsp. nie wykazali różnic w ocenie bólu ani zużyciu opioidów po zaprzestaniu leczenia u pacjentów otrzymujących hydromorfon IT w porównaniu z morfiną. Z badania wykluczono pacjentów, u których w wywiadzie występowały przewlekłe zespoły bólowe. Badania te pokazują, że hydromorfon IT jest bezpieczną i skuteczną alternatywą dla morfiny IT. Ze względu na właściwości farmakologiczne buprenorfiny, hydromorfonu i morfiny badacze stawiają hipotezę, że zastosowanie hydromorfonu IT zapewni lepszą kontrolę bólu niż morfina IT w obecności buprenorfiny.

Metody:

Będzie to jednoośrodkowe, podwójnie ślepe, randomizowane badanie mające na celu porównanie wpływu hydromorfonu IT z morfiną w leczeniu bólu po cesarskim cięciu u pacjentek z OUD przyjmujących buprenorfinę. Kryteria włączenia obejmują stan fizyczny II lub III według Amerykańskiego Towarzystwa Anestezjologów (ASA), zgłaszający się na cesarskie cięcie w znieczuleniu rdzeniowym, z rozpoznaniem OUD i przyjmującym buprenorfinę. Kryteria wykluczenia obejmują przeciwwskazanie do znieczulenia podpajęczynówkowego, alergię/nietolerancję acetaminofenu lub ibuprofenu oraz pacjentki w trakcie porodu, u których zastosowano znieczulenie zewnątrzoponowe podczas porodu cesarskiego.

Potencjalni uczestnicy zostaną zapytani o udział w badaniu podczas wizyty anestezjologicznej przed operacją lub w dniu operacji, po uzyskaniu zgody na zabieg chirurgiczny i znieczulenie. Tylko licencjonowani lekarze-badacze będą rekrutować pacjentów i uzyskają pisemną świadomą zgodę. Nie będzie zapewnione żadne wynagrodzenie.

Proces randomizacji będzie przebiegał poprzez wykorzystanie wygenerowanego komputerowo schematu randomizacji z ukryciem alokacji w ponumerowanych nieprzezroczystych kopertach, przeprowadzanym przez zaślepionego obserwatora. Włączeni pacjenci zostaną losowo przydzieleni do grupy otrzymującej 200 mcg morfiny IT lub 100 mcg hydromorfonu IT. Po randomizacji leki opioidowe zostaną przygotowane przez dostawcę znieczulenia, który nie jest zaangażowany w opiekę kliniczną nad pacjentem. Leki opioidowe zostaną przygotowane w taki sposób, aby objętość obu leków była taka sama, aby zapewnić odpowiednie oślepienie. Leki opioidowe będą zawierać 200 mcg morfiny bez konserwantów (0,4 ml) lub 100 mcg hydromorfonu bez konserwantów (0,1 ml) z dodatkiem 0,3 ml soli fizjologicznej, co daje całkowitą objętość 0,4 ml. Lek opioidowy będzie oznaczony jako „opioid dokanałowy” i podawany anestezjologowi, który będzie opiekował się pacjentem.

Pacjentki zostaną przywiezione na salę operacyjną w czasie porodu, gdzie zostaną zastosowane standardowe monitory ASA i rozpocznie się dożylne ładowanie płynami za pomocą sygnalizatorów zawierających mleczan. U pacjenta w pozycji siedzącej zostanie wykonana blokada kręgosłupa z podaniem 0,75% bupiwakainy w 8,25% dekstrozie, 15 mcg fentanylu i badanego leku opioidowego. Następnie pacjent zostanie ułożony w pozycji na plecach i rozpocznie się wlew fenylefryny, którego dawkę będziemy zwiększać tak, aby utrzymać wyjściowe ciśnienie krwi, zgodnie z naszym standardowym protokołem. Wszyscy pacjenci będą otrzymywać ondansetron i deksametazon w profilaktyce przeciwwymiotnej. W razie potrzeby w celu leczenia nudności śródoperacyjnych zostaną podane dodatkowe leki przeciwwymiotne. Po porodzie zostanie podana oksytocyna zgodnie z protokołem placówki. Dodatkowe śródoperacyjne leczenie przeciwbólowe/przeciwlękowe zostanie zastosowane według uznania zespołu anestezjologicznego. Blokady płaszczyzny poprzecznej brzucha pod kontrolą USG zostaną wykonane obustronnie na zakończenie zabiegu z użyciem 10 ml liposomalnej bupiwakainy zmieszanej z 10 ml 0,25% bupiwakainy wstrzykniętych w każdą stronę. Personel pielęgniarski będzie oceniał częstość oddechów i sedację co 2 godziny przez 12 godzin. Nalokson w dawce 0,4 mg zostanie podany w przypadku częstości oddechów <6 lub jeśli pacjent nie będzie mógł się obudzić. Wszystkimi potrzebami związanymi z bólem po cięciu cesarskim zajmuje się zespół anestezjologiczny UNC. Wielomodalny schemat leczenia bólu po cięciu cesarskim będzie obejmował planowo acetaminofen w dawce 650 mg co 6 godzin i planowo ibuprofen w dawce 600 mg co 6 godzin. W przypadku bólu przebijającego zostanie zlecony oksykodon, zaczynając od dawki 5 mg co 6 godzin, w razie potrzeby. Zwiększenie dawki leków przeciwbólowych w razie potrzeby będzie zależało od decyzji zespołu anestezjologicznego. W razie potrzeby w celu leczenia nudności zostanie przepisany ondansetron i prometazyna. Leczenie świądu wywołanego opioidami za pomocą nalbufiny lub naloksonu zależy od decyzji zespołu anestezjologicznego we współpracy z pacjentem.

Wczesne punkty końcowe: zmiana stanu zdrowia płodu lub matki wymagająca zastosowania innych technik znieczulających, niemożność wykonania techniki kręgosłupa, wycofanie zgody pacjenta w dowolnym momencie

Powikłania chirurgiczne wymagające dodatkowych zabiegów chirurgicznych: W związku z udziałem w badaniu pacjent nie poniesie żadnych dodatkowych kosztów. Koszty rutynowej analgezji porodu i opieki anestezjologicznej będą ponosić pacjentka i jej ubezpieczyciel.

Zagrożenia i dyskomforty:

Niedociśnienie tętnicze jest jedną z najczęstszych następstw technik znieczulenia rdzeniowego. Zwiększenie objętości wewnątrznaczyniowej i standardowe leczenie wazopresyjne będą natychmiast dostępne i zastosowane w razie potrzeby. Ryzyko niedociśnienia nie ulegnie zwiększeniu w związku z randomizacją badanych leków.

W około 10–40% przypadków podczas cięcia cesarskiego mogą wystąpić nudności. Jeśli wystąpią nudności, będą one leczone i leczone zgodnie ze zwykłymi środkami. W około 10% przypadków może wystąpić świąd, który będzie leczony i leczony zgodnie ze zwykłymi metodami.

W przypadku technik kręgosłupa istnieje ryzyko wystąpienia bólu głowy po nakłuciu opony twardej (PDPH). Ryzyko wynosi około 1% w populacji położniczej stosującej igłę Whitacre o rozmiarze 25 i nie będzie zwiększone w wyniku podawania badanych leków. W przypadku wystąpienia PDPH dostępne są różne metody leczenia, które zostaną omówione z pacjentem.

Niezbyt częste (mniej niż 1%) następstwa obejmują niepowodzenie w uzyskaniu znieczulenia, niepełne znieczulenie i konieczność powtórzenia znieczulenia podpajęczynówkowego. Ryzyko infekcji, krwiaków nadtwardówkowych lub kręgosłupa oraz uszkodzenia nerwów wynosi mniej niż 0,1%. Stosowanie badanych leków nie zwiększy tego ryzyka.

Potencjalne korzyści: Pacjenci mogą odczuć lepszą kontrolę bólu przy mniejszej liczbie skutków ubocznych związanych z opioidami. Informacje uzyskane z tego badania mogą okazać się przydatne dla innych pacjentek poddawanych znieczuleniu neuroosiowemu przed cesarskim cięciem.

Zapewnienie bezpieczeństwa i tolerancji:

Po ciągłej opiece podczas cięcia cesarskiego wszystkie pacjentki odbędą zaplanowaną wizytę z personelem badawczym 6, 12 i 24 godziny po wstrzyknięciu IT w celu oceny skuteczności działania przeciwbólowego. Jak zauważono, rejestrowane będą wyniki bólu, satysfakcji i skutków ubocznych opioidów w liczbowej skali ocen. Pacjenci będą również oceniani pod kątem bólu przez personel pielęgniarski zgodnie z protokołem oddziału.

Pacjent może w każdej chwili wycofać się z badania.

Poważne niekorzystne doświadczenia: Wszelkie poważne lub nieoczekiwane niekorzystne doświadczenia, niezależnie od tego, czy są uważane za związane z badaniem, czy nie, należy natychmiast zgłaszać za pośrednictwem systemu zgłaszania bezpieczeństwa pacjentów UNC. Zdarzenia te podlegają ocenie Dyrektora Anestezjologii Położniczej. Każda osoba zaangażowana w opiekę nad pacjentami będzie mogła zgłosić niepożądane doświadczenia.