Idromorfone intratecale vs morfina intratecale per il trattamento del dolore post cesareo in pazienti con disturbo da uso di oppioidi che assumono buprenorfina

Sfondo:

Il disturbo da uso di oppioidi (OUD) e la sindrome da astinenza neonatale (NAS) sono aumentati significativamente in gravidanza durante l’ultimo decennio. Lui e colleghi hanno scoperto che il tasso di OUD nei pazienti sottoposti a parto cesareo è aumentato di 4 volte dal 2007 al 2014. La dipendenza non trattata può portare ad un aumento del rischio di parto pretermine, basso peso alla nascita e morte del feto. Le donne con OUD erano a maggior rischio di mortalità ospedaliera e di riammissione dopo il parto, in particolare quelle che avevano avuto un parto cesareo. Gli esiti della gravidanza migliorano se le donne con OUD vengono trattate con terapia con agonisti degli oppioidi durante la gravidanza. L’American College of Obstetricians and Gynecologists raccomanda lo screening universale per l’uso di sostanze durante la gravidanza e l’inizio del trattamento assistito da farmaci (MAT) con terapia con agonisti degli oppioidi. I MAT più comunemente utilizzati sono il metadone e la buprenorfina. Il metadone, un agonista completo degli oppioidi, viene dispensato solo attraverso programmi di trattamento con oppioidi regolamentati a livello federale e richiede che i pazienti si presentino quotidianamente per il trattamento con metadone. La buprenorfina, un agonista parziale degli oppioidi, può essere prescritta da un medico e i pazienti possono curarsi a casa. Poiché la buprenorfina è più facilmente dispensabile, un numero maggiore di pazienti viene trattato con buprenorfina per l’OUD.

Si raccomanda la continuazione del MAT durante il periodo peripartum per aiutare a prevenire le ricadute post-partum. Gestire il dolore per le partorienti in MAT per OUD può essere difficile, in particolare per le pazienti che assumono buprenorfina a causa della sua capacità di competere con altri oppioidi sul recettore mu. Le donne che partoriscono tramite taglio cesareo e che assumono buprenorfina per MAT generalmente hanno un uso di oppioidi postoperatori più elevato rispetto alle donne senza OUD. Ciò era particolarmente vero per il periodo postoperatorio immediato di 24 ore. Una recente pubblicazione in collaborazione tra la Society for Obstetric Anesthesiology and Perinatology e la Society for Maternal Fetal Medicine evidenzia la mancanza di ricerca di qualità sulla gestione del dolore peripartum nella popolazione OUD.

Sono state utilizzate varie strategie per migliorare la gestione del dolore postoperatorio in questa popolazione di pazienti. L'uso di infusioni epidurali continue postoperatorie migliora il controllo del dolore ma ha lo svantaggio di provocare debolezza che può limitare la mobilità. Altri hanno utilizzato la ketamina a basse dosi per la gestione del dolore post-cesareo. L'uso della clonidina intratecale (IT) ha mostrato alcuni benefici, tuttavia presenta un rischio più elevato di ipotensione intra e postoperatoria. Le infusioni epidurali o endovenose continue tendono a limitare la funzionalità dei pazienti dopo l'intervento a causa della necessità di essere fisicamente collegati a un dispositivo per ricevere questi trattamenti.

La buprenorfina è un agonista parziale del recettore mu degli oppioidi e pertanto ha una bassa attività. Tuttavia, ha un'affinità di legame molto elevata per il recettore mu degli oppioidi che lo rende molto competitivo con altri agonisti degli oppioidi. L'idromorfone ha anche un'elevata affinità di legame per il recettore mu degli oppioidi, consentendogli di competere più efficacemente per il legame in presenza di buprenorfina. La morfina ha un’affinità di legame inferiore con il recettore mu degli oppioidi, rendendola meno capace di competere con la buprenorfina.

Un gruppo di esperti multisocietà raccomanda la continuazione della terapia con buprenorfina nel periodo perioperatorio, sottolineando che gli studi hanno dimostrato che è possibile ottenere un'analgesia adeguata e che il potenziale di recidiva è maggiore quando la buprenorfina viene interrotta. Raccomandano strategie non oppioidi per la gestione del dolore, compreso l'uso dell'anestesia regionale, dei FANS e del paracetamolo.

L'inclusione di oppioidi IT a lunga durata d'azione con l'anestesia spinale è considerata lo standard di cura per la gestione del dolore post-cesareo. Tradizionalmente è stata utilizzata la morfina IT, ma studi più recenti hanno esaminato l'uso dell'idromorfone IT invece della morfina IT. Uno studio retrospettivo che ha confrontato 0,1 mg di morfina IT con 0,04 mg di idromorfone IT non ha rilevato differenze nei punteggi del dolore nelle 24 ore o nel consumo totale di oppioidi nelle 24 ore. Sebbene Marroquin et al abbiano riscontrato un intervallo più breve prima del primo utilizzo di oppioidi e un consumo totale di oppioidi più elevato nel gruppo idromorfone IT rispetto al gruppo morfina IT, hanno comunque concluso che l’idromorfone era un’alternativa ragionevole alla morfina. Sharpe et al. non hanno mostrato differenze nei punteggi del dolore o nel consumo di oppioidi post-oppioidi nei pazienti trattati con idromorfone IT rispetto alla morfina. Questo studio ha escluso i pazienti con storia di sindromi dolorose croniche. Questi studi dimostrano che l'idromorfone IT è un'alternativa sicura ed efficace alla morfina IT. A causa delle proprietà farmacologiche di buprenorfina, idromorfone e morfina, i ricercatori ipotizzano che l'uso dell'idromorfone IT fornirà un controllo del dolore superiore rispetto alla morfina IT in presenza di buprenorfina.

Metodi:

Si tratterà di uno studio randomizzato in doppio cieco, a centro singolo, per confrontare gli effetti dell'idromorfone IT rispetto alla morfina nel trattamento del dolore post cesareo in pazienti con OUD che assumono buprenorfina. I criteri di inclusione includono lo stato fisico II o III dell'American Society of Anesthesiologists (ASA) che si presenta per un parto cesareo da eseguire in anestesia spinale, che ha una diagnosi di OUD e sta assumendo buprenorfina. I criteri di esclusione includono la controindicazione all'anestesia spinale, l'allergia/intolleranza al paracetamolo o all'ibuprofene e le pazienti in travaglio che hanno un'epidurale che verrà utilizzata per l'anestesia per il parto cesareo.

I potenziali soggetti verranno contattati in merito alla partecipazione allo studio durante la visita di anestesia preoperatoria o il giorno dell'intervento dopo aver ottenuto il consenso chirurgico e all'anestesia. Solo i ricercatori medici autorizzati recluteranno i pazienti e verrà ottenuto il consenso informato scritto. Non sarà previsto alcun compenso.

Il processo di randomizzazione avverrà attraverso l'uso di uno schema di randomizzazione generato dal computer con occultamento dell'assegnazione in buste opache numerate eseguito da un osservatore in cieco. I pazienti arruolati verranno assegnati in modo casuale a ricevere 200 mcg di morfina IT o 100 mcg di idromorfone IT. Dopo la randomizzazione, i farmaci oppioidi saranno preparati da un anestesista che non è coinvolto nella cura clinica del paziente. I farmaci oppioidi saranno preparati in modo che il volume sia lo stesso per entrambi i farmaci per garantire un adeguato accecamento. I farmaci oppioidi saranno 200 mcg di morfina senza conservanti (0,4 ml) o 100 mcg di idromorfone senza conservanti (0,1 ml) con 0,3 ml di soluzione salina aggiunti per un volume totale di 0,4 ml. Il farmaco oppioide sarà etichettato come "oppioide intratecale" e somministrato all'anestesista che si prenderà cura del paziente.

I pazienti verranno portati in sala operatoria durante il travaglio e il parto dove verranno applicati i monitor ASA standard e verrà avviato un co-carico di liquidi IV con ringer lattati. Con il paziente in posizione seduta verrà eseguito un blocco spinale con la somministrazione di bupivacaina allo 0,75% in destrosio all'8,25%, fentanil 15 mcg e il farmaco oppioide in studio. Il paziente verrà quindi posto in posizione supina e verrà avviata e titolata un'infusione di fenilefrina per mantenere la pressione sanguigna basale, come è il nostro protocollo standard. Tutti i pazienti riceveranno ondansetron e desametasone per la profilassi antiemetica. Ulteriori antiemetici verranno somministrati secondo necessità per trattare la nausea intraoperatoria. Dopo il parto, verrà somministrata l'ossitocina secondo il protocollo istituzionale. L'analgesia/ansiolisi intraoperatoria supplementare verrà somministrata a discrezione dell'équipe di anestesia. I blocchi del piano trasverso dell'addome ecoguidati verranno eseguiti bilateralmente al termine della procedura con 10 ml di bupivacaina liposomiale miscelata con 10 ml di bupivacaina allo 0,25% iniettata su ciascun lato. La frequenza respiratoria e la sedazione saranno valutate ogni 2 ore per 12 ore dal personale infermieristico. Il naloxone 0,4 mg verrà somministrato per una frequenza respiratoria <6 o se il paziente non è risvegliabile. Tutte le esigenze di dolore post-cesareo sono gestite dal team di anestesia dell'UNC. Il regime di dolore multimodale post-cesareo includerà paracetamolo programmato 650 mg ogni 6 ore e ibuprofene programmato 600 mg ogni 6 ore. L'ossicodone verrà ordinato per il dolore episodico intenso, a partire da 5 mg ogni 6 ore secondo necessità. L'aumento della terapia antidolorifica secondo necessità sarà a discrezione del team di anestesia. Ondansetron e prometazina verranno prescritti per trattare la nausea secondo necessità. Il trattamento del prurito indotto da oppioidi con nalbufina o naloxone sarà a discrezione dell'équipe di anestesia in collaborazione con il paziente.

Endpoint precoci: cambiamento nella salute fetale o materna che impone l'uso di altre tecniche anestetiche, incapacità di eseguire la tecnica spinale, ritiro del consenso del soggetto in qualsiasi momento

Complicanze chirurgiche che comportano la necessità di ulteriori procedure chirurgiche: non ci saranno costi aggiuntivi per il paziente a seguito della partecipazione a questo studio. I costi del travaglio di routine, dell'analgesia e delle cure anestetiche da parto saranno a carico del paziente e della sua compagnia assicurativa.

Rischi e disagi:

L’ipotensione è una delle conseguenze più comuni delle tecniche di anestesia spinale. L’espansione del volume intravascolare e il trattamento vasopressore standardizzato saranno immediatamente disponibili e utilizzati secondo necessità. Il rischio di ipotensione non aumenterà a causa della randomizzazione dei farmaci in studio.

Circa il 10-40% delle volte, la nausea può verificarsi durante un parto cesareo. Se si verifica nausea, verrà trattata e gestita secondo le misure abituali. In circa il 10% dei casi può verificarsi prurito, che verrà trattato e gestito secondo le misure abituali.

Esiste il rischio di cefalea post puntura durale (PDPH) per le tecniche spinali. Il rischio è di circa l'1% in una popolazione ostetrica con un ago Whitacre calibro 25 e non sarà aumentato dalla somministrazione dei farmaci in studio. Se si verifica un PDPH, sono disponibili vari metodi per il trattamento e verranno discussi con il paziente.

Le sequele non comuni (meno dell'1%) comprendono il mancato ottenimento dell'anestesia, l'anestesia incompleta e la necessità di ripetere l'anestesia spinale. Il rischio di infezione, ematomi epidurali o spinali e lesioni ai nervi è inferiore allo 0,1%. L'uso dei farmaci in studio non aumenterà questi rischi.

Potenziali benefici: i pazienti possono sperimentare un migliore controllo del dolore con meno effetti collaterali correlati agli oppioidi. Le informazioni provenienti da questo studio potrebbero essere utili ad altri pazienti sottoposti ad anestesia neuroassiale per parto cesareo.

Garanzia di sicurezza e tollerabilità:

Dopo l'assistenza continua durante il parto cesareo, tutti i pazienti avranno una visita programmata con il personale dello studio a 6, 12 e 24 ore dopo l'iniezione IT per valutare l'efficacia dell'analgesia. Come notato, verranno registrati i punteggi del dolore, la soddisfazione e gli effetti collaterali degli oppioidi su una scala di valutazione numerica. I pazienti verranno anche valutati per il dolore dal personale infermieristico secondo il protocollo unitario.

Un paziente può ritirarsi dallo studio in qualsiasi momento.

Esperienze avverse gravi: eventuali esperienze avverse gravi o inattese, considerate o meno correlate allo studio, dovranno essere segnalate immediatamente tramite il sistema di segnalazione sulla sicurezza del paziente dell'UNC. Questi eventi vengono esaminati dal Direttore dell'anestesia ostetrica. Chiunque sia coinvolto nella cura dei pazienti potrà segnalare esperienze avverse.