局所的に高度な断熱性/転移性肝細胞 - コランジオカルシノーマにおける通常の間隔デュルバルマブとゲムシタビンとシスプラチンを伴う単一トレメリムマブの第II相試験

包含基準：

1. インフォームドコンセントフォーム（ICF）およびこのプロトコルに記載されている要件と制限の順守を含む、インフォームドコンセントの署名されたインフォームドコンセントを与えることができます。 書面によるインフォームドコンセントおよび現地で必要な承認（例：米国における健康保険の携帯性および説明責任法、EUの欧州連合[EU]データプライバシー指令）は、スクリーニング評価を含むプロトコル関連の手順を実行する前に、主題/法定代理人から取得しました。 インフォームドの書面による同意は、登録の28日以内でなければなりません。
2. 登録時の18歳以上。
3. 体重> 30 kg。
4. 組み合わせた肝細胞 - 胆管癌の組織学的または細胞学的確認。 注：局所的に高度な切除/転移。
5. Recist 1.1による測定可能な疾患。 注：詳細については、セクション9を参照してください。
6. 12週間以上の平均余命が必要です。
7. 登録前の28日以内に0または1の東部協同組合腫瘍学グループ（ECOG）パフォーマンスステータス。

8. 以下に定義されている適切な臓器と骨髄機能。 登録の28日以内に取得されるすべてのスクリーニングラボ。

   • 絶対好中球数（ANC）≥1,500/mm3
   • 血小板数≥100,000/mm3
   • ヘモグロビン≥9.0g/dl
   • 合計ビリルビン≤1.5x通常（ULN）の上限。 注：これは、ギルバート症候群（溶血または肝病理学の非存在下では主に統合されていない持続性または再発性高ビリルビン血症）を持つ被験者には適用されません。
   • アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）およびアスパラギン酸トランスアミナーゼ（AST）≤2。5x uln肝臓の転移が存在しない限り、この場合は5 x ulnでなければなりません
   • PTおよびINRおよびAPTT≤1.5X ULN。 注：患者が抗凝固療法を受けている場合、INRまたはAPTTが標的範囲の治療範囲内にある場合、対象となります。
   • クレアチニン≤1.5x ulnまたは計算されたクレアチニンクリアランスは、Cockcroft-Gaultフォーミュラを使用して50 ml/min以上でなければなりません。

9. 出産可能性のみの女性の登録の7日前に行われた陰性血清妊娠検査のみ。 注：出産の可能性のある女性は、性的に成熟した女性です。

   • 子宮摘出術や両側卵巣摘出術を受けていません。または
   • 少なくとも12か月連続して自然に閉経後ではありませんでした（つまり、12か月連続していつでも月経がありました）。
10. 利用可能な場合は、過去3か月以内に得られたアーカイブ組織が必要です。 間隔の全身性抗がん治療が生検採取とC1D1の間に投与された場合、新しい生検を実施する必要があります。 アーカイブ組織が利用可能でない被験者（過去3か月以内に得られ、間隔抗がん治療なしで得られた）は、C1D1より前に生検を受けることをいとわない必要があります。 すべての被験者は、調査員が実現可能かつ安全とみなす場合、6週目（サイクル2の終了時）に（サイクル2の終わり、±7日）に治療前生検を受けます。 末梢血サンプルも必要です。 すべての標本は、相関研究目的で使用されます。
11. フォローアップのために登録機関に戻ってくることをいとわない（研究の積極的な監視段階、つまり積極的な治療と安全のフォローアップ）。
12. 被験者は、治療を受けることや、フォローアップを含む訪問や試験を予定しているなど、研究中にプロトコルに喜んで準拠することができます。

除外基準：

1. 登録の6か月前の心筋梗塞の履歴、または生命を脅かす心室性不整脈のために継続的な維持療法の使用を必要とするうっ血性心不全。
2. 観察（非介入）臨床研究でない限り、または介入研究の追跡期間中に、登録の28日以内に登録前の別の臨床研究への参加。
3. 肝臓監督療法（TACE、Y-90、肝臓指向放射線）登録の28日前。 注：被験者がRecist v.1.1による少なくとも1つの測定可能な未処理病変を持っている限り、28日以上の登録療法を> 28日以上登録することが許可されています。

4. 脱毛症、白斑、および包含基準で定義された実験室の値を除き、以前の抗がん療法からの未解決の毒性NCI CTCAEグレード2以上。

   • グレード≥2の神経障害の被験者は、スポンサーインベスティゲーターとの相談後、ケースバイケースで評価されます。
   • 不可逆的な毒性を持つ被験者は、デュルバルマブまたはトレメリムマブによる治療によって悪化すると合理的に予想されない被験者は、スポンサーの投資家との協議後にのみ含まれる場合があります。
5. 研究薬以外のがん治療のための同時化学療法、IP、生物学的、またはホルモン療法。 非癌関連の状態（ホルモン補充療法など）に対するホルモン療法の同時使用は受け入れられます。
6. 治療群の割り当てに関係なく、以前のデュルバルマブおよび/またはトレメリムマブ臨床研究での以前のランダム化または治療。

7. 局所進行または転移性疾患のために、以前のゲムシタビン、シスプラチン、抗PD-1、抗PD-L1または抗CTLA-4を受けた被験者。 注：以前の抗PD-1、抗PD-L1、または抗CTLA-4は、非転移性および初期段階の疾患のために投与された場合に許可できます。

   • 以前の免疫療法の永続的な中止につながった毒性を経験したに違いありません。
   • 事前の免疫療法を受けている間、すべてのAEは、この研究のためにスクリーニングする前に、完全に解決またはベースラインに解決したに違いありません。
   • 以前の免疫療法を受けている間、グレード3の免疫関連AEまたは免疫関連の神経学的または眼AEを経験していないに違いありません。 注：グレード2グレード2の内分泌AEの被験者は、適切な補充療法で安定して維持され、無症候性である場合、登録が許可されています。
   • AEの管理のためにコルチコステロイド以外の追加の免疫抑制の使用を必要としてはなりません。再chall折した場合、AEの再発を経験しておらず、現在1日あたり10 mgのプレドニゾンまたは同等の維持量を必要としません。

8. 登録の14日以内に免疫抑制薬の現在または事前の使用。 以下は、この基準の例外です。

   • 鼻腔内、吸入、局所ステロイド、または局所ステロイド注射（例：関節内注射）
   • 生理的用量での全身コルチコステロイドは、プレドニゾンまたはその同等の<< 10 mg/日>>を超えない
   • 過敏症反応の前提としてのステロイド
9. 登録の30日以内に減衰ワクチンの受領。 注：被験者は、登録されている場合、研究薬を投与されている間、および研究薬物の最後の投与後最大30日後にライブワクチンを受け取ってはいけません。
10. 骨髄の30％以上への放射線療法治療、または登録の28日以内に広い放射線の広い分野で。
11. 既知のアレルギーまたはハイパーセンシャリティのいずれかに対する既知のアレルギーまたは過敏症薬または研究薬励起具のいずれか。
12. 主要な外科的処置（調査員によって定義されている）登録の28日以内。 注：緩和意図のための孤立した病変の局所手術は受け入れられます。
13. 同種臓器移植の歴史。

14. 活性または事前に記録された自己免疫性または炎症性障害（炎症性腸疾患[大腸炎またはクローン病を含む]、憩室炎[憩室症を除く]、全身性紅斑、サルコイドーシス症候群、またはウェーゲナー症候群の肉炎症、重ami炎症、重陽子症、肉汁炎症、肉汁炎症、ブドウ膜炎など]）。 注：過去5年間で活動性疾患のない被験者は、研究医との協議後にのみ含まれる場合があります。 以下は、この基準の例外です。 科目：

    • 白斑または脱毛症
    • ホルモン補充で安定した甲状腺機能低下症（例えば、橋本症候群に続く）
    • 全身療法を必要としない慢性皮膚の状態
    • 食事だけで制御されるセリアック病
15. 進行中または活動性感染症、症状のうっ血性心不全、制御不能性高血圧、不安定な狭心症、心臓不整脈、間質性肺疾患、内層の肺疾患、下痢に関連する深刻な慢性胃腸症状、または精神疾患/精神病/社会的疾患に耐えられないような精神疾患/社会的疾患の患者に耐えられないような患者の患者に耐えられるように耐えられるようになります。書面によるインフォームドコンセントを提供する被験者の能力。

16. 以下を除く別の主要な悪性腫瘍の履歴：

    • 治療意図で治療され、登録の5年以上前に既知の活動性疾患がなく、再発の潜在的なリスクが低い既知の活動疾患がない
    • 病気の証拠なしに適切に治療された非黒色腫皮膚がんまたはレンティゴマリンガ
    • 病気の証拠なしに適切に治療されたその場で癌
17. 軟骨膜癌腫症の病歴
18. 脳転移または脊髄圧縮。 注：スクリーニング時に脳転移が疑われる被験者は、研究侵入前に脳のIVコントラストを使用することで、それぞれMRI（優先）またはCTを持つ必要があります。 未処理の中枢神経系（CNS）転移および/または癌性髄膜炎を患っている被験者は、スクリーニング期間中に得られたベースライン脳イメージングで特定された、またはICFに署名する前に特定されたベースライン脳イメージングで同定された被験者は、参加する資格がありません。 脳転移が治療された被験者は、X線撮影の安定性を示していれば、対象となる可能性があります（2つの脳スキャンとして定義され、どちらも脳転移の治療後に得られます。 これらのイメージングスキャンは、両方とも少なくとも4週間間隔で取得し、頭蓋内進行の証拠を示さないでください）。 さらに、脳転移またはその治療の結果として発生した神経症状は、ステロイドを使用せずに解決または安定している必要があります。 脳転移は、ベースラインでのRECIST標的病変として記録されません。
19. Fridericiaの式（QTCF）≥470msを使用して心拍数を修正した平均QT間隔（3つのECGから計算された（5分間で15分以内）。
20. 活動的な原発性免疫不全の歴史。
21. 既知の活性肝炎感染、陽性肝炎ウイルス（HCV）抗体、B型肝炎ウイルス（HBV）表面抗原（HBSAG）またはHBVコア抗体（抗HBC）、スクリーニング時。 過去または解決されたHBV感染症の被験者（抗HBCの存在とHBSAGの欠如として定義）が適格です。 HCV抗体に対して陽性の被験者は、ポリメラーゼ連鎖反応がHCV RNAに対して陰性である場合にのみ対象となります。
22. ヒト免疫不全ウイルス（HIV）（陽性HIV 1/2抗体）の陽性であることが知られています。
23. 活動性結核感染症（臨床既往歴、身体検査、X線撮影所見、または地元の診療に沿った結核検査を含む臨床評価）。
24. 妊娠または母乳育児、またはセクション5.5で説明されているように効果的な避妊を希望しない生殖能力の男性または女性の被験者を被験者。 注：被験者が研究で治療されている間、母乳は将来の使用のために保管することはできません。