Studie fáze II s jediným tremelimumabem s pravidelným intervalem durvalumabu plus gemcitabin a cisplatina v lokálně pokročilém neresekovatelném/metastatickém kombinovaném hepatocelulárním cholangiokarcinomu

Kritéria pro zařazení:

1. Schopný poskytnout podepsaný informovaný souhlas, který zahrnuje dodržování požadavků a omezení uvedených ve formuláři informovaného souhlasu (ICF) a v tomto protokolu. Písemný informovaný souhlas a jakékoli místně požadované povolení (např. Zákon o přenositelnosti a odpovědnosti za zdravotní pojištění v USA, směrnice o ochraně osobních údajů v EU v EU) získané od předmětu/zákonného zástupce před provedením jakýchkoli postupů souvisejících s protokolem, včetně hodnocení screeningu. Informovaný písemný souhlas musí být ≤ 28 dní před registrací.
2. Věk ≥ 18 let v době registrace.
3. Tělesná hmotnost> 30 kg.
4. Histologické nebo cytologické potvrzení kombinovaného hepatocelulárního cholangiokarcinomu. Poznámka: Lokálně pokročilé neresekovatelné/metastatické.
5. Měřitelné onemocnění podle RECIST 1.1. Poznámka: Další podrobnosti naleznete v části 9.
6. Musí mít délku života ≥ 12 týdnů.
7. Výkonná výkonová výkonová skupina východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG) do 28 dnů před registrací.

8. Adekvátní funkce orgánů a dřeně, jak je definováno níže. Všechny screeningové laboratoře, které mají být získány ≤ 28 dní před registrací.

   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 500/mm3
   • Počet destiček ≥ 100 000/mm3
   • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl
   • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normálního (ULN). Poznámka: To se nebude vztahovat na subjekty s potvrzeným Gilbertovým syndromem (přetrvávající nebo opakující se hyperbilirubinémie, která je převážně nekonjugována v nepřítomnosti hemolýzy nebo jaterní patologie), které budou povoleny pouze po konzultaci s jejich lékařem a s celkovým bilirubinem <3 x ul.
   • Alanine aminotransferáza (ALT) a aspartát transamináza (AST) ≤ 2, 5 x Uln, pokud nejsou přítomny metastázy jater, v takovém případě musí být ≤ 5 x uln
   • PT a INR a Aptt ≤ 1,5 x uln. Poznámka: Pokud pacient dostává antikoagulační terapii a INR nebo APTT je v cílovém rozsahu terapie subjektu, je způsobilý.
   • Kreatinin ≤ 1,5 x ULN nebo vypočítaná clearance kreatininu musí být ≥ 50 ml/min pomocí vzorce Cockcroft-Gault.

9. Negativní test těhotenství v séru proveden ≤ 7 dní před registrací pouze pro ženy s plodným potenciálem. POZNÁMKA: Žena porodu je sexuálně zralá žena, která:

   • nepodstavoval hysterektomii nebo bilaterální oophorektomii; nebo
   • Nebyl přirozeně postmenopauzální po dobu nejméně 12 po sobě jdoucích měsíců (tj. Měl menstruaci kdykoli před 12 po sobě následujícími měsíci).
10. Archivní tkáň získaná během předchozích 3 měsíců je vyžadována, pokud je k dispozici. Pokud byla mezi kolekce biopsie a C1D1 podána intervalová systémová léčba protirakovině, musí být provedena nová biopsie. Subjekty, které nemají k dispozici archivní tkáň (získanou v předchozích 3 měsících, bez intervalu systémové léčby protirakovinné), musí být ochotny podstoupit biopsii před C1D1. Všechny subjekty podstoupí biopsii v léčbě v 6. týdnu (na konci cyklu 2; ± 7 dní), pokud je vyšetřovatelem považována za proveditelné a bezpečné. Vyžadují se také vzorky periferní krve. Všechny vzorky budou použity pro účely korelačního výzkumu.
11. Ochota se vrátit k zápisu do instituce pro sledování (během aktivní fáze monitorování studie, tj. Aktivní léčba a sledování bezpečnosti).
12. Subjekt je ochotný a schopen dodržovat protokol po celou dobu studie, včetně podstoupení léčby a plánovaných návštěv a zkoušek včetně sledování.

Kritéria pro vyloučení:

1. Historie infarktu myokardu ≤ 6 měsíců před registrací nebo městnavého srdečního selhání vyžadujícího probíhající udržovací terapii pro život ohrožující komorová arytmie.
2. Účast v další klinické studii s vyšetřovacím produktem ≤ 28 dní před registrací, pokud se nejedná o observační (neintervenční) klinickou studii nebo během sledovací doby intervenční studie.
3. Terapie řízená játry (TACE, Y-90, záření řízené játry) ≤ 28 dní před registrací. Poznámka: Předchozí léčba řízená játry> 28 dnů registrace je povoleno, pokud má subjekt alespoň jednu měřitelnou neošetřenou lézi Recist v.1.1.

4. Jakákoli nevyřešená toxicita NCI CTCAE stupeň ≥ 2 od předchozí protirakovinné terapie s výjimkou alopecie, vitiligo a laboratorních hodnot definovaných v kritériích inkluze.

   • Subjekty se stupněm ≥ 2 neuropatie budou po konzultaci se sponzorem investigátorem hodnoceny případ od případu.
   • Subjekty s nevratnou toxicitou, které se neočekávají, že budou zhoršeny léčbou durvalumabem nebo tremelimumabem, mohou být zahrnuty až po konzultaci se sponzorským investidátorem.
5. Jakákoli souběžná chemoterapie, IP, biologická nebo hormonální terapie pro léčbu rakoviny jinou než studijní léčiva. Souběžné použití hormonální terapie pro podmínky související s rakovinou (např. Hormonální substituční terapie) je přijatelné.
6. Předchozí randomizace nebo léčba v předchozí klinické studii durvalumabu a/nebo tremelimumab bez ohledu na přiřazení léčebného ramene.

7. Subjekty, které dostaly předchozí gemcitabin, cisplatina, anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti-CTLA-4 pro lokálně pokročilé nebo metastatické onemocnění. Poznámka: Předchozí anti-PD-1, Anti-PD-L1 nebo Anti-CTLA-4 lze povolit, pokud byla podávána pro nemetastatickou a ranou stadiu, v takovém případě předmět:

   • Nesmí mít toxicitu, která vedla k trvalému přerušení předchozí imunoterapie.
   • Všichni AE při přijímání předchozí imunoterapie musí před screeningem pro tuto studii zcela vyřešit nebo vyřešit na základě.
   • Nesmí zažít AE související s AE ≥ ≥ 3 nebo imunitu nebo imunitní neurologickou nebo oční AE jakéhokoli stupně při příchodu předchozí imunoterapie. Poznámka: Subjekty s endokrinní AE ≤ stupeň 2 se mohou přihlásit, pokud jsou stabilně udržovány na vhodné substituční terapii a jsou asymptomatické.
   • Nemusí to vyžadovat použití další imunosuprese jiné než kortikosteroidy pro léčbu AE, nemělo zažil recidivu AE, pokud je znovu vznešeno a v současné době nevyžaduje údržbu> 10 mg prednisonu nebo ekvivalentu denně.

8. Současné nebo předchozí použití imunosupresivních léků ≤ 14 dní před registrací. Následuje výjimky z tohoto kritéria:

   • Intranazální, inhalační, topické steroidy nebo lokální injekce steroidů (např. Intra artikulární injekce)
   • Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách nepřesahují << 10 mg/den >> prednisonu nebo jeho ekvivalentu
   • Steroidy jako premedikace pro reakce přecitlivělosti (např. CT skenování předběžného skenování)
9. Přijetí živé oslabené vakcíny ≤ 30 dní před registrací. Poznámka: Subjekty, pokud jsou zapsány, by neměly dostávat živou vakcínu při dostávání studijních léků a až 30 dnů po poslední dávce studijních léčiv.
10. Radioterapeutická léčba na více než 30% kostní dřeně nebo se širokým polem záření ≤ 28 dní před registrací.
11. Známá alergie nebo přecitlivělost na některou ze studijních léků nebo jakékoli ze studijních léčivých látek.
12. Hlavní chirurgický zákrok (jak je definován vyšetřovatelem) ≤ 28 dní před registrací. Poznámka: Přijatelná je místní chirurgie izolovaných lézí pro paliativní záměr.
13. Historie transplantace alogenního orgánu.

14. Active or prior documented autoimmune or inflammatory disorders (including inflammatory bowel disease [e.g., colitis or Crohn's disease], diverticulitis [with the exception of diverticulosis], systemic lupus erythematosus, Sarcoidosis syndrome, or Wegener syndrome [granulomatosis with polyangiitis, Graves' disease, rheumatoid arthritis, hypophysitis, uveitida atd.]). Poznámka: Subjekty bez aktivního onemocnění za posledních 5 let mohou být zahrnuty, ale pouze po konzultaci s lékařem studie. Výjimky z tohoto kritéria jsou následující. Předměty s:

    • Vitiligo nebo alopecie
    • Hypotyreóza (např. Po Hashimotovi syndromu) stabilní na náhradě hormonu
    • Jakýkoli chronický stav pokožky, který nevyžaduje systémovou terapii
    • Celiakie řízená samotnou stravou
15. Uncontrolled intercurrent illness, including but not limited to, ongoing or active infection, symptomatic congestive heart failure, uncontrolled hypertension, unstable angina pectoris, cardiac arrhythmia, interstitial lung disease, serious chronic gastrointestinal conditions associated with diarrhea, or psychiatric illness/social situations that would limit compliance with study requirement, substantially increase risk of incurring AEs or kompromitovat schopnost předmětu poskytnout písemný informovaný souhlas.

16. Historie další primární malignity s výjimkou:

    • Malignita léčená léčebným záměrem a bez známého aktivního onemocnění ≥ 5 let před registrací a s nízkým potenciálem rizika recidivy
    • Přiměřeně léčená rakovina kůže nemelanomu nebo lentigo maligna bez důkazu onemocnění
    • Adekvátně léčený karcinom in situ bez důkazu onemocnění
17. Historie leptomeningální karcinomatózy
18. Mozkové metastázy nebo komprese míchy. Poznámka: Subjekty s podezřením na mozkové metastázy při screeningu by měly mít MRI (preferovány) nebo CT, každý s IV kontrastem mozku před vstupem do studie. Subjekty, které mají neošetřené metastázy centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitidu, identifikované buď na základním zobrazování mozku získaného během screeningového období, nebo identifikované před podpisem ICF, nejsou způsobilé k účasti. Subjekty, jejichž mozkové metastázy byly ošetřeny, mohou být způsobilé za předpokladu, že vykazují radiografickou stabilitu (definované jako 2 skenování mozku, které jsou získány po ošetření mozkových metastáz. Tyto zobrazovací skenování by měly být získány nejméně čtyři týdny od sebe a nevykazovat žádný důkaz intrakraniální progrese). Kromě toho jakékoli neurologické symptomy, které se vyvinuly buď v důsledku mozkových metastáz nebo jejich léčby, musí být vyřešeny nebo být stabilní, bez použití steroidů, nebo jsou stabilní na dávce steroidů ≤ 10 mg/den prednisonu nebo jejího ekvivalentního a anti-konvulziva ≤ 14 dní před registrací. Mozkové metastázy nebudou zaznamenány jako cílové léze RECIST na začátku.
19. Průměrný interval QT korigoval na srdeční frekvenci pomocí Fridericiaova vzorce (QTCF) ≥ 470 ms vypočtených ze 3 EKG (do 15 minut po 5 minutách od sebe).
20. Historie aktivní primární imunodeficience.
21. Známé aktivní infekce hepatitidy, pozitivní virus viru hepatitidy C (HCV), povrchový antigen viru hepatitidy B (HBV) (HBSAG) nebo jádro protilátky HBV (anti-HBC), při screeningu. V způsobilosti jsou subjekty s minulostí nebo vyřešenou infekcí HBV (definované jako přítomnost anti HBC a absence HBSAG). Subjekty pozitivní na HCV protilátku jsou způsobilé pouze tehdy, pokud je polymerázová řetězová reakce negativní pro HCV RNA.
22. Je známo, že testoval pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) (pozitivní protilátky HIV 1/2).
23. Aktivní infekce tuberkulózy (klinické hodnocení, které může zahrnovat klinickou anamnézu, fyzikální vyšetření a radiografické nálezy nebo testování tuberkulózy v souladu s místní praxí).
24. Subjekty, které jsou těhotné, kojení nebo mužské nebo ženské subjekty reprodukčního potenciálu, které nejsou ochotny použít efektivní antikoncepci, jak je popsáno v části 5.5. Poznámka: Mateřské mléko nelze uložit pro budoucí použití, když se subjekt ošetřuje při studiu.