Badanie fazy II pojedynczego tremelimumabu z regularnym przedziałem durvalumab i gemcytabiną i cisplatyną w lokalnie zaawansowanych nieoprawnych/przerzutowych połączonych wątrobowokomórkowych-cholangiokarcinoma

Kryteria włączenia:

1. Zdolne do udzielenia podpisanej świadomej zgody, która obejmuje zgodność z wymogami i ograniczeniami wymienionymi w formularzu świadomej zgody (ICF) i w tym protokole. Pisemna świadoma zgoda i wszelkie lokalnie wymagane autoryzacja (np. Ustawa o przenośności i odpowiedzialności ubezpieczenia zdrowotnego w Stanach Zjednoczonych, dyrektywa w zakresie prywatności danych w USA [UE] w UE) uzyskana od podmiotu/przedstawiciela prawnego przed przeprowadzeniem wszelkich procedur związanych z protokołem, w tym oceny badań przesiewowych. Poinformowana pisemna zgoda musi wynosić ≤ 28 dni przed rejestracją.
2. Wiek ≥ 18 lat w momencie rejestracji.
3. Masa ciała> 30 kg.
4. Histologiczne lub cytologiczne potwierdzenie połączonego wątrobowokomórkowego-cholangiokarcinaka. UWAGA: Lokalnie zaawansowane nieoperacyjne/przerzutowe.
5. Mialny choroba zgodnie z recist 1.1. Uwaga: Dodatkowe informacje znajdują się w sekcji 9.
6. Musi mieć długość życia ≥ 12 tygodni.
7. Wschodnia spółdzielnia Oncology Group (ECOG) Status wydajności 0 lub 1 w ciągu 28 dni przed rejestracją.

8. Odpowiednia funkcja narządów i szpiku, zgodnie z definicją poniżej. Wszystkie laboratoria badań przesiewowych, które należy uzyskać ≤ 28 dni przed rejestracją.

   • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1500/mm3
   • Liczba płytek krwi ≥ 100 000/mm3
   • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl
   • Całkowita bilirubina ≤ 1,5 x górna granica normy (ULN). Uwaga: nie będzie to miało zastosowania do badanych z potwierdzonym zespołem Gilberta (trwałe lub nawracające hiperbilirubinemię, która jest głównie niezgodowa przy braku hemolizy lub patologii wątrobowej), którzy będą dozwolone wyłącznie z lekarzem i z całkowitą bilirubiną <3 x łopią.
   • Aminotransferaza alanina (ALT) i asparaginianowa transaminaza (AST) ≤ 2. 5 x ULN, chyba że przerzuty do wątroby są obecne, w tak
   • PT i INR i APTT ≤ 1,5 x ULN. Uwaga: Jeśli pacjent otrzymuje terapię przeciwzakrzepową, a INR lub APTT jest w zakresie docelowego zakresu terapii, jest kwalifikowalny.
   • Kreatynina ≤ 1,5 x ULN lub obliczona klirens kreatyniny musi wynosić ≥ 50 ml/min przy użyciu formuły Cockcroft-gault.

9. Ujemny test ciąży w surowicy przeprowadzony ≤ 7 dni przed rejestracją dla kobiet o potencjale rodzicielskim. UWAGA: Kobieta o potencjale rodzicielskiej to dojrzała seksualnie kobieta, która:

   • nie przeszła histerektomii ani obustronnej wycięcia jajnika; Lub
   • nie był naturalnie po menopauzie przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy (tj. Miał mens w dowolnym momencie poprzedzającym 12 kolejnych miesięcy).
10. Tkanka archiwalna uzyskana w ciągu ostatnich 3 miesięcy jest wymagana, jeśli jest dostępna. Jeżeli przeprowadzono systemowe leczenie przeciwnowotworowe między zbiorem biopsji a C1D1, należy wykonać nową biopsję. Osoby, które nie mają dostępnej tkanki archiwalnej (uzyskane w ciągu ostatnich 3 miesięcy, bez przedziału systemowego leczenia przeciwnowotworowego), muszą być gotowi poddać się biopsji przed C1D1. Wszyscy pacjenci przejdą biopsję leczenia w 6. tygodniu (pod koniec cyklu 2; ± 7 dni), jeżeli śledczy uznano za wykonalne i bezpieczne. Wymagane są również próbki krwi obwodowej. Wszystkie próbki zostaną wykorzystane do celów badań korelacyjnych.
11. Chęć powrotu do instytucji rejestracji w celu obserwacji (podczas aktywnej fazy monitorowania badania, tj. Aktywnego leczenia i obserwacji bezpieczeństwa).
12. Obiekt jest chętny i jest w stanie przestrzegać protokołu na czas trwania badania, w tym poddawanie się leczeniu oraz zaplanowanymi wizytami i egzaminami, w tym kontynuacją.

Kryteria wykluczenia:

1. Historia zawału mięśnia sercowego ≤ 6 miesięcy przed rejestracją lub zastoinową niewydolnością serca wymagającą stosowania ciągłej terapii podtrzymującej dla zagrażających życiu arytmii komorowej.
2. Udział w innym badaniu klinicznym z produktem badającym ≤ 28 dni przed rejestracją, chyba że jest to badanie kliniczne obserwacyjne (nieinterwencjonalne) lub podczas okresu obserwacji badania interwencyjnego.
3. Terapia kierowana przez wątrobę (TACE, Y-90, promieniowanie kierowane przez wątrobę) ≤ 28 dni przed rejestracją. UWAGA: Wcześniejsza terapia kierowana przez wątrobę> 28 dni rejestracji jest dozwolone, o ile badany ma co najmniej jedną wymierną nietraktowaną zmianę przez RECIST V.1.1.

4. Wszelkie nierozwiązana toksyczność NCI CTCAE stopnia ≥ 2 z poprzedniej terapii przeciwnowotworowej z wyjątkiem łysienia, bielactwa i wartości laboratoryjnych zdefiniowanych w kryteriach włączenia.

   • Uczestnicy z neuropatią stopnia ≥ 2 będą oceniani indywidualnie po konsultacji z Investigatorem Sponsora.
   • Osoby z nieodwracalną toksycznością nie oczekuje się, że zostaną zaostrzone przez leczenie durvalumabem lub tremelimumabem, mogą być uwzględnione dopiero po konsultacji z nieinwestem sponsora.
5. Każda jednoczesna chemioterapia, IP, biologiczna lub hormonalna terapia leczenia raka inna niż badane leki. Dopuszczalne jest równoczesne stosowanie terapii hormonalnej w warunkach niezwiązanych z rakiem (np. Hormonalna terapia zastępcza).
6. Wcześniejsza randomizacja lub leczenie w poprzednim badaniu klinicznym Durvalumab i/lub Tremelimumab, niezależnie od przypisania ramienia leczenia.

7. Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej gemcytabinę, cisplatynę, anty-PD-1, anty-PD-L1 lub anty-CTLA-4 w przypadku choroby zaawansowanej lub przerzutowej. Uwaga: Wcześniejsze anty-PD-1, anty-PD-L1 lub anty-CTLA-4 mogą być dozwolone, jeżeli podawano go dla choroby niemetastatycznej i wczesnej stadium, w takim przypadku przedmiot:

   • Nie może doświadczyć toksyczności, która doprowadziła do trwałego odstawienia wcześniejszej immunoterapii.
   • Wszystkie AES podczas otrzymywania wcześniejszej immunoterapii musiały całkowicie rozwiązać lub rozwiązać do wartości wyjściowej przed badaniem badań.
   • Nie może doświadczyć AE immunologicznego związanego z ≥ stopniem 3 ani odporności neurologicznej lub oka w dowolnym stopniu podczas otrzymywania wcześniejszej immunoterapii. Uwaga: Badani z endokrynną AE ≤ stopniem 2 mogą się zapisać, jeśli są stabilnie utrzymywane podczas odpowiedniej terapii zastępczej i są bezobjawowe.
   • Nie może wymagać zastosowania dodatkowej immunosupresji innej niż kortykosteroidy do zarządzania AE, nie doświadczyły nawrotu AE, jeśli zostanie ponownie zakwestionowane, i nie wymaga obecnie dawek utrzymania> 10 mg prednizonu lub równoważnego dziennie.

8. Bieżące lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych ≤ 14 dni przed rejestracją. Poniższe są wyjątki od tego kryterium:

   • Donosowe, wdychane, miejscowe sterydy lub lokalne zastrzyki sterydowe (np. Wstrzyknięcie stawowe)
   • Układowe kortykosteroidy w dawkach fizjologicznych nie przekraczają << 10 mg/dzień >> prednizonu lub jego równoważnego
   • Steroidy jako premedykacja reakcji nadwrażliwości (np. Premedykacja skanowania CT)
9. Otrzymanie żywej osłabionej szczepionki ≤ 30 dni przed rejestracją. UWAGA: Badani, jeśli są zapisani, nie powinni otrzymać żywych szczepionek podczas otrzymywania leków badawczych i do 30 dni po ostatniej dawce badanych leków.
10. Leczenie radioterapii do ponad 30% szpiku kostnego lub z szerokim polem promieniowania ≤ 28 dni przed rejestracją.
11. Znana alergia lub nadwrażliwość na dowolny z badanych leków lub dowolnych badanych zarobków leku.
12. Główna procedura chirurgiczna (zgodnie z definicją badacza) ≤ 28 dni przed rejestracją. Uwaga: Chirurgia lokalnej izolowanych zmian do intencji paliatywnej jest dopuszczalna.
13. Historia allogennego przeszczepu narządów.

14. Aktywne lub uprzednio udokumentowane zaburzenia autoimmunologiczne lub zapalne (w tym choroba zapalna jelit [np. Zapalenie jelita grubego lub choroba Crohna], zapalenie uchyłków [z wyjątkiem uchyłku], choroba rumieniowatego rumieniowata, zapalenie stawu, zapalenie stawu, afilkoidozę, zapalenie stawu, phr (zapalenie stawu, phr (zapalenie stawu, afilkoidozę, zapalenie stawu, afilkoidozę, phrithitis, phrithitis, hipefitroma, zapalenie galonia Zapalenie błony naczyniowej oka itp.]). UWAGA: Badawcy bez aktywnej choroby w ciągu ostatnich 5 lat można uwzględnić, ale dopiero po konsultacji z lekarzem badawczym. Poniższe są wyjątki od tego kryterium. Tematy z:

    • Bielactwo lub łysienie
    • Niedoczynność tarczycy (np. Po zespole Hashimoto) stabilny hormonalnej wymiany
    • Wszelkie przewlekłe stan skóry, który nie wymaga terapii ogólnoustrojowej
    • Celiakia kontrolowana sama dieta
15. Niekontrolowana choroba międzyadrentna, w tym między innymi trwającą lub aktywną infekcję, objawową zastoinową niewydolność serca, niekontrolowane nadciśnienie, niestabilne dławicy piersiowe, arytmia sercowa, choroba płuc śródmiąższowa, poważnie zwiększają ryzyko. Kompromis zdolność podmiotu do wyrażania pisemnej świadomej zgody.

16. Historia innego pierwotnego złośliwości, z wyjątkiem:

    • Złośliwość leczona z intencją leczniczą i bez znanej aktywnej choroby ≥ 5 lat przed rejestracją i niskim potencjalnym ryzykiem nawrotu
    • Odpowiednio leczony rak skóry bez melanoma lub lentigo maligna bez dowodów na chorobę
    • Odpowiednio leczony rak in situ bez dowodów na chorobę
17. Historia raku leptomeningowego
18. Przerzuty do mózgu lub kompresja rdzenia kręgowego. UWAGA: Osobnicy z podejrzanymi przerzutami do mózgu podczas badań przesiewowych powinni mieć MRI (preferowane) lub CT każdego najlepiej z kontrastem mózgu dożylnym przed wejściem do badania. Osoby, które mają nieleczony ośrodkowy układ nerwowy (CNS) i/lub rak zapalenia opon mózgowych zidentyfikowane albo na wyjściowym obrazowaniu mózgu uzyskanym w okresie badań przesiewowych lub zidentyfikowanych przed podpisaniem ICF, nie są uprawnieni do udziału. Osobnicy, których przerzuty do mózgu zostały leczone, mogą się kwalifikować, pod warunkiem, że wykazują stabilność radiograficzną (zdefiniowaną jako 2 skany mózgu, z których oba są uzyskiwane po leczeniu przerzutów do mózgu. Te skany obrazowania powinny być uzyskane w odstępie co najmniej czterech tygodni i nie wykazywały dowodów progresji śródczaszkowej). Ponadto wszelkie objawy neurologiczne, które rozwinęły się albo w wyniku przerzutów do mózgu, albo ich leczenie, musiały się rozwiązać lub stabilne, bez zastosowania sterydów, lub są stabilne na dawce sterydowej ≤ 10 mg/dzień prednizonu lub jego równoważnego i przeciwprzewodowego ≤ 14 dni przed rejestracją. Przerzuty do mózgu nie będą rejestrowane jako recist docelowe zmiany na początku.
19. Średni przedział QT skorygowany o częstość akcji serca przy użyciu wzoru Fridericia (QTCF) ≥ 470 ms obliczonych z 3 EKG (w ciągu 15 minut w odległości 5 minut).
20. Historia aktywnego pierwotnego niedoboru odporności.
21. Znane aktywne zakażenie zapalenia wątroby, dodatnie przeciwciało wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV), antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) (HBSAG) lub przeciwciało rdzenia HBV (anty-HBC), podczas badania. Kwalifikują się osoby z przeszłością lub rozwiązaną infekcją HBV (zdefiniowaną jako obecność anty HBC i brak HBSAG). Uczestnicy pozytywni dla przeciwciał HCV kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy jest ujemna dla RNA HCV.
22. Wiadomo, że uzyskał pozytywny wynik pod kątem ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) (dodatnie przeciwciała HIV 1/2).
23. Aktywne zakażenie gruźlicy (ocena kliniczna, która może obejmować historię kliniczną, badanie fizykalne i wyniki radiograficzne lub testy gruźlicy zgodnie z lokalną praktyką).
24. Samice, które są w ciąży lub karmienia piersią lub mężczyźni lub kobiety o potencjale reprodukcyjnym, które nie chcą zastosować skutecznej kontroli urodzeń, jak opisano w sekcji 5.5. Uwaga: Mleko matki nie można przechowywać do wykorzystania przyszłego, podczas gdy badany jest leczony podczas studiów.