Фаза II исследование одиночного тремелимумаба с регулярным интервалом durvalumab плюс гемцитабин и цисплатин при локально распространенном неоперабельной/метастатической комбинированной гепатоцеллюлярной-холангиокарциноме

Критерии включения:

1. Способен предоставить подписанное информированное согласие, которое включает в себя соответствие требованиям и ограничениям, перечисленным в форме информированного согласия (ICF) и в этом протоколе. Письменное информированное согласие и любые локально необходимые разрешения (например, Закон о мобильности и подотчетности медицинского страхования в США, Директива о конфиденциальности Европейского Союза [ЕС] в ЕС), полученная от субъекта/юридического представителя до выполнения любых процедур, связанных с протоколом, включая оценки скрининга. Информированное письменное согласие должно быть ≤ 28 дней до регистрации.
2. Возраст ≥ 18 лет на момент регистрации.
3. Вес тела> 30 кг.
4. Гистологическое или цитологическое подтверждение комбинированной гепатоцеллюлярной холангиокарциномы. ПРИМЕЧАНИЕ: локально расширенные неоперабельные/метастатические.
5. Измеримое заболевание в соответствии с RECIST 1.1. Примечание. См. Раздел 9 для получения дополнительной информации.
6. Должен иметь продолжительность жизни ≥ 12 недель.
7. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Состояние 0 или 1 в течение 28 дней до регистрации.

8. Адекватная функция органа и костного мозга, как определено ниже. Все лаборатории скрининга, которые будут получены ≤ 28 дней до регистрации.

   • Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥ 1500/мм3
   • Количество тромбоцитов ≥ 100 000/мм3
   • Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл
   • Общий билирубин ≤ 1,5 x Верхний предел нормального (ULN). Примечание. Это не будет применяться к субъектам с подтвержденным синдромом Гилберта (постоянная или рецидивирующая гипербилирубинемия, которая преимущественно неконкурирована в отсутствии гемолиза или печеночной патологии), которым будет разрешено только в консультации со своим врачом и с полным билирубином <3 X ULN.
   • Аланин аминотрансфераза (Alt) и аспартат трансаминаза (AST) ≤ 2. 5 x Uln, если не появляются метастазы в печени, и в этом случае это должно быть ≤ 5 x uln
   • Pt и Inr и Aptt ≤ 1,5 x uln. Примечание: если пациент получает антикоагулянтную терапию, а INR или APTT находится в пределах целевого диапазона терапии.
   • Креатинин ≤ 1,5 x uln или рассчитанное разрешение креатинина должно быть ≥ 50 мл/мин, используя формулу Cockcroft-Gault.

9. Отрицательный тест на беременность в сыворотке, проведенный ≤ 7 дней до регистрации только для женщин по деторождению потенциала. Примечание: женщина детородного потенциала - это сексуально зрелая женщина, которая:

   • не подвергался гистерэктомии или двусторонней оофорэктомии; или
   • Не был естественным образом постменопауза в течение как минимум 12 месяцев подряд (то есть имел менструации в любое время, предшествующие 12 месяцам подряд).
10. Архивная ткань, полученная в течение предыдущих 3 месяцев, требуется, если таковые имеются. Если между сбором биопсии и C1D1 была проведена интервальная системная противораковая обработка. Субъекты, у которых недоступна архивная ткань (полученная в течение предыдущих 3 месяцев, без интервала системного противоракового лечения), должны быть готовы пройти биопсию до C1D1. Все субъекты будут подвергаться биопсии на лечении на 6-й неделе (в конце цикла 2; ± 7 дней), если следователь считается возможным и безопасным. Также требуются образцы периферической крови. Все образцы будут использоваться для корреляционных исследовательских целей.
11. Готовы вернуться в зарегистрирующий учреждение для последующего наблюдения (на этапе активного мониторинга исследования, то есть активное лечение и последующее наблюдение).
12. Субъект готов и способен соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения и запланированные посещения и экзамены, включая последующее наблюдение.

Критерии исключения:

1. История инфаркта миокарда ≤ за 6 месяцев до регистрации или застойная сердечная недостаточность, требующая использования постоянной технической терапии для опасных для жизни желудочковых аритмий.
2. Участие в другом клиническом исследовании с исследовательским продуктом ≤ за 28 дней до регистрации, если это не наблюдательное (не вмешательнее) клиническое исследование или в течение периода наблюдения за интервенционным исследованием.
3. Печеночная терапия (TACE, Y-90, направление печени) ≤ за 28 дней до регистрации. ПРИМЕЧАНИЕ. Предыдущая печеночная терапия> 28 дней регистрации допускается, если у субъекта есть по крайней мере одно измеримое необработанное поражение в результате V.1.1.

4. Любая неразрешенная токсичность NCI CTCAE Grade ≥ 2 из предыдущей противоопухолевой терапии, за исключением алопеции, витилиго и лабораторных значений, определенных в критериях включения.

   • Субъекты с степенью ≥ 2 невропатии будут оцениваться в каждом конкретном случае после консультации со спонсором-инвигатором.
   • Субъекты с необратимой токсичностью, которые, как ожидается, не ожидают, что усугубляется лечением дрвалумабом или тремелимумабом, могут быть включены только после консультации со спонсором-инсерессетом.
5. Любая одновременная химиотерапия, ИС, биологическая или гормональная терапия при лечении рака, кроме исследовательских препаратов. Принято одновременное использование гормональной терапии для не связанных с раковинами состояний (например, заместительная гормональная терапия).
6. Предыдущая рандомизация или лечение в предыдущем клиническом исследовании Durvalumab и/или Tremelimumab независимо от присвоения рук лечения.

7. Субъекты, которые получили предварительные гемцитабин, цисплатин, анти-PD-1, анти-PD-L1 или анти-CTLA-4 для локально распространенного или метастатического заболевания. ПРИМЕЧАНИЕ. Предыдущие анти-PD-1, анти-PD-L1 или анти-CTLA-4 могут быть разрешены, если он был введен для неметастатического и раннего заболевания, в этом случае субъект:

   • Не должен был испытывать токсичность, которая привела к постоянному прекращению предшествующей иммунотерапии.
   • Все AE при получении предшествующей иммунотерапии должны были полностью разрешить или решить на исходную линию до скрининга на это исследование.
   • Не должен был испытывать o -иммунный AE, связанный с иммунитетом 3 -го класса или неврологический или глазный AE любого уровня при получении предварительной иммунотерапии. ПРИМЕЧАНИЕ. Субъектам с эндокринной AE ≤ Scret 2 разрешено зарегистрироваться, если они стабильно поддерживаются на соответствующей заместительной терапии и являются бессимптомными.
   • Не должно потребоваться использование дополнительной иммуносупрессии, кроме кортикостероидов для лечения AE, не имело рецидива AE, если это повторно, и в настоящее время не требуют дозах обслуживания> 10 мг преднизона или эквивалента в день.

8. Текущее или предварительное использование иммунодепрессивного лекарства ≤ за 14 дней до регистрации. Ниже приведены исключения из этого критерия:

   • Интраназальные, вдыхаемые, местные стероиды или локальные инъекции стероидов (например, внутри суставной инъекции)
   • Системные кортикостероиды в физиологических дозах, чтобы не превышать << 10 мг/день >> преднизона или его эквивалента
   • Стероиды как премедикация для реакций гиперчувствительности (например, премедикация компьютерной томографии)
9. Получение живой ослабленной вакцины ≤ за 30 дней до регистрации. Примечание. Субъекты, если они зарегистрированы, не должны получать живую вакцину, принимая учебные препараты и до 30 дней после последней дозы учебных лекарств.
10. Радиотерапевтическое лечение более чем 30% костного мозга или с широким полем радиации ≤ за 28 дней до регистрации.
11. Известная аллергия или гиперчувствительность к любым из исследовательских препаратов или любого из исследовательских наркотиков.
12. Основная хирургическая процедура (как определено исследователем) ≤ за 28 дней до регистрации. Примечание: местная хирургия изолированных поражений для паллиативных намерений приемлема.
13. История трансплантации аллогенных органов.

14. Active or prior documented autoimmune or inflammatory disorders (including inflammatory bowel disease [e.g., colitis or Crohn's disease], diverticulitis [with the exception of diverticulosis], systemic lupus erythematosus, Sarcoidosis syndrome, or Wegener syndrome [granulomatosis with polyangiitis, Graves' disease, rheumatoid arthritis, hypophysitis, увеит и т. Д.]). Примечание: субъекты без активного заболевания за последние 5 лет могут быть включены, но только после консультации с врачом исследования. Ниже приведены исключения из этого критерия. Субъекты с:

    • Витилиго или алопеция
    • Гипотиреоз (например, после синдрома Хашимото) стабильный при замене гормонов
    • Любое хроническое состояние кожи, которое не требует системной терапии
    • Целиакия, контролируемая только диетой
15. Неконтролируемые межклежные заболевания, в том числе, но не ограничиваясь, продолжающуюся или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, неконтролируемая гипертония, нестабильная стенокардия, сердечная аритмия, интерстициальная болезнь легких, серьезные хронические желудочно -кишечные заболевания, связанные с диареей, или психиатрические заболевания/социальные ситуации, которые будут ограничивать соответствие в соответствии с исследованиями в соответствии с исследованиями, в соответствии с учебой, в соответствии со в соответствии, в соответствии со в соответствии, в соответствии со в соответствии, в соответствии со в соответствии, в соответствии со в соответствии, в соответствии со в соответствии, в соответствии со в соответствии, в соответствии со в соответствии, в соответствии со в соответствии, в соответствии со в соответствии, в соответствии со в соответствии, в целом, в значительной степени возникает в соответствии, в соответствии со в соответствии, в соответствии со в соответствии, в соответствии со в соответствии, в целом, в значительной степени развитие. Компромистите способность субъекта дать письменное информированное согласие.

16. История другого первичного злокачественного новообразования, за исключением:

    • Злокачественная опухоль, получавшая лечебные намерения и без известных активных заболеваний ≥ 5 лет до регистрации и низкого потенциального риска рецидива
    • Адекватно лечил немеланому рак кожи или лентиго малыка без признаков заболевания
    • Адекватно лечил карциному на месте без признаков заболевания
17. История лептоменингеального канцероматоза
18. Метастазы в мозг или сжатие спинного мозга. Примечание. Субъекты с подозрением на метастазы в мозге на скрининге должны иметь МРТ (предпочтительный) или КТ, каждый из которых предпочтительно с IV контрастом мозга до начала исследования. Субъекты, которые имеют необработанные метастазы центральной нервной системы (ЦНС) и/или карциноматозный менингит, идентифицированный либо на базовой визуализации мозга, полученной в течение периода скрининга, либо идентифицированным до подписания ICF, не имеют права участвовать. Субъекты, чьи метастазы в мозге были обработаны, могут иметь право на участие, если они демонстрируют рентгенографическую стабильность (определяется как 2 сканирования мозга, оба из которых получаются после лечения метастазами головного мозга. Эти сканирования визуализации должны быть получены как минимум четыре недели с интервалом и не показывать доказательств внутричерепного прогрессирования). Кроме того, любые неврологические симптомы, которые развивались либо в результате метастазов в мозг, либо их лечение, должны быть разрешены или быть стабильными, без использования стероидов, либо стабильны на стероидной дозе ≤ 10 мг/день преднизона или его эквивалентных и антиконвусантов ≤ 14 дней до регистрации. Метастазы мозга не будут зарегистрированы в качестве рецидивных целевых поражений на исходном уровне.
19. Средний интервал QT скорректирован для частоты сердечных сокращений с использованием формулы Fridericia (QTCF) ≥ 470 мс, рассчитанных по 3 ЭКГ (в течение 15 минут через 5 минут друг от друга).
20. История активного первичного иммунодефицита.
21. Известная активная инфекция гепатита, положительное антитело вируса гепатита С (HCV), поверхностное антиген (HBV) вируса гепатита В (HBV) (HBSAG) или антитело к HBV (анти-HBC), при скрининге. Субъекты с прошлой или разрешенной HBV -инфекцией (определяемой как присутствие анти -HBC и отсутствие HBSAG) имеют право. Субъекты, положительные для антитела на ВГС, имеют право только в том случае, если полимеразная цепная реакция является отрицательной для РНК HCV.
22. Известно, что он проверял положительный результат на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) (положительный ВИЧ 1/2 антитела).
23. Активная инфекция туберкулеза (клиническая оценка, которая может включать в себя клиническую историю, физическое обследование и рентгенографические результаты или тестирование туберкулеза в соответствии с местной практикой).
24. Субъекты, которые беременны, или грудью, или мужчины или женщины -субъекты репродуктивного потенциала, которые не хотят использовать эффективный контроль над рождаемостью, как описано в разделе 5.5. Примечание: грудное молоко не может быть сохранено для будущего использования, в то время как субъект лечится на обучении.