Vaiheen II tutkimus yksittäisestä tremelimumabista säännöllisellä intervallilla durvalumabilla plus gemsitabiinia ja sisplatiinia paikallisesti edistyneessä määrittelemättömässä/metastaattisessa yhdistetyssä hepatosellulaarisessa kolangiokarsinoomassa

Sisällyttämiskriteerit:

1. Pystyy antamaan allekirjoitetun tietoisen suostumuksen, joka sisältää tietoisen suostumuksen (ICF) ja tässä protokollassa lueteltujen vaatimusten ja rajoitusten noudattamisen. Kirjallinen tietoinen suostumus ja kaikki paikallisesti vaaditut luvat (esim. Sairausvakuutusten siirrettävyys- ja vastuuvelvollisuuslaki Yhdysvalloissa, Euroopan unionissa [EU] tietosuojadirektiivi EU: ssa), joka on saatu aiheesta/oikeudelliselta edustajalta ennen protokollaan liittyvien menettelyjen suorittamista, mukaan lukien seulontaarvioinnit. Tietoisen kirjallisen suostumuksen on oltava ≤ 28 päivää ennen rekisteröintiä.
2. Ikä ≥ 18 vuotta rekisteröintihetkellä.
3. Ruumiinpaino> 30 kg.
4. Yhdistetyn hepatosellulaarisen kolangiokarsinooman histologinen tai sytologinen vahvistus. Huomaa: Paikallisesti edistyksellinen ei -resektoimaton/metastaattinen.
5. Mitattavissa oleva sairaus RECIST: n 1.1 mukaan. Huomaa: Katso lisätietoja kohdasta 9.
6. Pitää olla elinajanodote ≥ 12 viikkoa.
7. Itäinen osuuskunnan onkologiaryhmän (ECOG) suorituskykyaste 0 tai 1 28 päivän kuluessa ennen rekisteröintiä.

8. Riittävä elin- ja luuytimen toiminta, kuten alla on määritelty. Kaikkien seulontalaboratoriot, jotka saadaan ≤ 28 päivää ennen rekisteröintiä.

   • Absoluuttinen neutrofiilimääritys (ANC) ≥ 1 500/mm3
   • Verihiutaleiden määrä ≥ 100 000/mm3
   • Hemoglobiini ≥ 9,0 g/dl
   • Bilirubiini ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN). Huomaa: Tätä ei sovelleta koehenkilöihin, joilla on vahvistettu Gilbertin oireyhtymä (pysyvä tai toistuva hyperbilirubinemia, joka on pääosin konjugaaninen hemolyysin tai maksan patologian puuttuessa), joka sallitaan vain lääkärinsä kanssa ja täydellisen bilirubiinin kanssa <3 x uln.
   • Alaniinin aminotransferaasi (ALT) ja aspartaattransaminaasi (AST) ≤ 2. 5 x uln, ellei maksa -etäpesäkkeitä ole, jolloin sen on oltava ≤ 5 x uln
   • PT ja INR ja APTT ≤ 1,5 x uln. Huomaa: Jos potilas saa antikoagulantihoitoa ja INR tai APTT on terapia -aiheen kohdealueella.
   • Kreatiniinin ≤ 1,5 x ULN tai laskettu kreatiniinin puhdistuma on oltava ≥ 50 ml/min käyttämällä Cockcroft-Gault-kaavaa.

9. Negatiivinen seerumin raskaustesti tehtiin ≤ 7 päivää ennen kuin rekisteröinti vain naisilla, joilla on vain lastenpotentiaalia. HUOMAUTUS: Laskentapotentiaalin nainen on seksuaalisesti kypsä nainen, joka:

   • ei ole käynyt läpi hysterektomian tai kahdenvälistä oophorektomiaa; tai
   • ei ole luonnollisesti ollut postmenopausaalista vähintään 12 peräkkäisen kuukauden ajan (ts. Hänellä on ollut kuukautisia milloin tahansa ennen 12 peräkkäistä kuukautta).
10. Viimeisen 3 kuukauden aikana saatu arkistokudos vaaditaan, jos niitä on saatavana. Jos biopsian kokoelman ja C1D1: n välillä annettiin systeeminen syövän vastainen käsittely, uusi biopsia on suoritettava. Koehenkilöiden, joilla ei ole arkistokudosta (saatu viimeisen 3 kuukauden aikana, ilman systeemistä syövän vastaista hoitoa) on oltava valmiita suorittamaan biopsia ennen C1D1: tä. Kaikille koehenkilöille tehdään hoidossa oleva biopsia viikolla 6 (syklin 2 lopussa; ± 7 päivää), jos tutkija pitää sen pitävän toteutettavissa ja turvallista. Perifeerisiä verinäytteitä vaaditaan myös. Kaikkia näytteitä käytetään korrelatiivisiin tutkimustarkoituksiin.
11. Halukas palaamaan ilmoittautumiseen laitokseen seurantaa varten (tutkimuksen aktiivisen seurantavaiheen aikana, ts. Aktiivinen hoito ja turvallisuuden seuranta).
12. Kohde on halukas ja kykenevä noudattamaan protokollaa tutkimuksen ajan, mukaan lukien hoito- ja aikataulun mukaiset vierailut ja tutkimukset, mukaan lukien seuranta.

Poissulkemiskriteerit:

1. Sydäninfarktin historia ≤ 6 kuukautta ennen rekisteröintiä tai kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, joka vaatii meneillään olevan ylläpitoterapian käyttöä hengenvaarallisiin kammion rytmihäiriöihin.
2. Osallistuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen, jolla on tutkintatuote ≤ 28 päivää ennen rekisteröintiä, ellei se ole havainnollista (ei-interventaalista) kliinistä tutkimusta tai interventiotutkimuksen seurantajakson aikana.
3. Maksan ohjaama terapia (TACE, Y-90, maksan suunnattu säteily) ≤ 28 päivää ennen rekisteröintiä. HUOMAUTUS: Aikaisempi maksaohjeen terapia> 28 päivää rekisteröinti on sallittua niin kauan kuin koehenkilöllä on vähintään yksi mitattavissa oleva käsittelemätön vaurio V.1.1.

4. Mahdolliset ratkaisemattomat toksisuudet NCI CTCAE -luokka ≥ 2 aiemmasta syövänvastaisesta hoidosta lukuun ottamatta hiustenlähtöä, vitiligoa ja inkluusiokriteereissä määriteltyjä laboratorioarvoja.

   • Koehenkilöitä, joilla on luokka ≥ 2 neuropatiaa, arvioidaan tapauskohtaisesti sponsori-investigaattorin kuulemisen jälkeen.
   • Koehenkilöt, joilla on peruuttamatonta toksisuutta, ei kohtuudella odoteta pahenevan durvalumabilla tai tremelimumabilla, voidaan sisällyttää vasta sponsori-investigaattorin kuulemisen jälkeen.
5. Mikä tahansa samanaikainen kemoterapia, IP-, biologinen tai hormonaalinen terapia syövän hoidossa kuin tutkimuslääkkeissä. Hormonaalisen hoidon samanaikainen käyttö ei-syöpään liittyviin tiloihin (esim. Hormonikorvaushoito) on hyväksyttävä.
6. Aikaisempi satunnaistaminen tai hoito aiemmassa durvalumabissa ja/tai tremelimumab -kliinisessä tutkimuksessa hoitovarren määrittämisestä riippumatta.

7. Koehenkilöt, jotka ovat saaneet aikaisempaa gemsitabiinia, sisplatiinia, anti-PD-1: tä, anti-PD-L1: tä tai anti-CTLA-4: tä paikallisesti edistyneissä tai metastaattisissa sairauksissa. Huomaa: Aikaisemmat anti-PD-1, anti-PD-L1 tai anti-CTLA-4 voidaan sallia, jos sitä annetaan ei-metastaattisen ja varhaisen vaiheen taudin suhteen, siinä tapauksessa:

   • Ei saa kokea myrkyllisyyttä, joka johti aikaisemman immunoterapian pysyvään lopettamiseen.
   • Kaikkien AE: ien aikaisemman immunoterapian vastaanottamisen aikana on oltava täysin ratkaistu tai ratkaistu lähtötilanteeseen ennen tämän tutkimuksen seulontaa.
   • Ei saa kokea ≥ asteen 3 immuunijärjestelmää tai immuunijärjestelmää koskevaa neurologista tai silmä -AE: tä, joka on saanut aikaisempaa immunoterapiaa. HUOMAUTUS: Koehenkilöiden, joilla on ≤ asteen 2 endokriininen AE, saavat ilmoittautua, jos niitä ylläpidetään vakaasti asianmukaisessa korvaavassa hoidossa ja ovat oireettomia.
   • Ei saa vaatia muita immunosuppressiota kuin kortikosteroideja AE: n hallinnassa, ei ole kokenut AE: n toistumista uudelleen, jos ne on tutkittu uudelleen, eivätkä tällä hetkellä vaadi ylläpitoannoksia> 10 mg prednisonia tai vastaavaa päivässä.

8. Immunosuppressiivisen lääkityksen nykyinen tai aikaisempi käyttö ≤ 14 päivää ennen rekisteröintiä. Seuraavat ovat poikkeuksia tästä kriteeristä:

   • Intranasaaliset, hengitetyt, ajankohtaiset steroidit tai paikalliset steroidi -injektiot (esim. Nivelten sisäinen injektio)
   • Systeemiset kortikosteroidit fysiologisilla annoksilla eivät ylitä << 10 mg/vrk >> prednisonia tai sen vastaavaa
   • Steroidit yliherkkyysreaktioiden esilääkitykseksi (esim. CT -skannauslähetys)
9. Elävää heikentyneen rokotteen vastaanottaminen ≤ 30 päivää ennen rekisteröintiä. HUOMAUTUS: Aiheet, jos ne ilmoittautuvat, eivät saa saada elävää rokotetta, kun he saavat opintolääkkeitä ja enintään 30 päivää viimeisen opintolääkkeiden annoksen jälkeen.
10. Sädehoidon hoito yli 30%: iin luuytimestä tai laajalla säteilykentällä ≤ 28 päivää ennen rekisteröintiä.
11. Tunnettu allergia tai yliherkkyys mille tahansa tutkimuslääkkeelle tai mille tahansa tutkimuslääketieteelliselle apulaiselle.
12. Suuri kirurginen toimenpide (tutkijan määrittelemä) ≤ 28 päivää ennen rekisteröintiä. Huomaa: Palliatiivisen aikomuksen eristettyjen vaurioiden paikallinen leikkaus on hyväksyttävä.
13. Allogeenisen elinsiirron historia.

14. Aktiiviset tai aikaisemmat dokumentoidut autoimmuuniset tai tulehdukselliset häiriöt (mukaan lukien tulehduksellinen suolistosairaus [esim. Kolitis tai Crohnin tauti], divertikuliitti [lukuun ottamatta divertikuloosia], systeeminen lupus erythematosus, sarkoidoosioireyhtymä tai wegener -oireyhtymä [granulomatoosi polygiitis, haudojen rhutiitis -hypophysiitis -hajusairaus. uveiitti jne.]). Huomaa: Koehenkilöt, joilla ei ole aktiivista tautia viimeisen viiden vuoden aikana, voidaan sisällyttää, mutta vasta kuultuaan tutkimuslääkäriä. Seuraavat ovat poikkeuksia tähän kriteeriin. Aiheet, joilla on:

    • Vitiligo tai hiustenlähtö
    • Kilpirauhasen vajaatoiminta (esim. Hashimoton oireyhtymä) stabiili hormonin korvaamisessa
    • Kaikki krooniset iho -olosuhteet, jotka eivät vaadi systeemistä terapiaa
    • Pelkästään ruokavalion hallitsema keliakia
15. Hallitsemattomat väliaikaiset sairaudet, mukaan lukien jatkuva tai aktiivinen infektio, oireellinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, hallitsematon verenpaine, epävakaa angina pectoris, sydämen rytmihäiriöt, interstitiaalinen keuhkosairaus, vakavat krooniset gastrinatesting -olosuhteet, jotka liittyvät ripuliin, tai psykiatriseen sairauteen liittyviin sairauksiin tai sosiaalisiin tilanteisiin, jotka rajoittuvat tutkimuksen vaatimuksiin, ja olennaisesti lisääntymiseen tai psykiatriseen sairauteen liittyviin sairauksiin, tai psykiatriseen sairauteen liittyviin sairauksiin, tai psykiatriseen sairauteen liittyvään ristiin tai incurring -sairauteen tai sosiaaliseen tilanteeseen, joka liittyy ripuliin. Vauhtia aiheen kyky antaa kirjallinen tietoinen suostumus.

16. Toisen ensisijaisen pahanlaatuisuuden historia paitsi:

    • Pahanlaatuisuus, jota hoidetaan parantavalla tarkoituksella ja ilman tunnettua aktiivista sairautta ≥ 5 vuotta ennen rekisteröintiä ja alhainen potentiaalinen uusiutumisriski
    • Riittävästi hoidetut ei-melanooman ihosyöpä tai lentigo maligna ilman todisteita sairauksista
    • Riittävästi käsitelty karsinooma in situ ilman todisteita sairauksista
17. Leptomeningeaalisen karsinoomatoosin historia
18. Aivojen etäpesäkkeet tai selkäytimen puristus. HUOMAUTUS: Koehenkilöillä, joilla on epäillyt aivojen etäpesäkkeet seulonnassa, tulisi olla MRI (suositeltava) tai CT, kumpikin edullisesti aivojen IV -kontrasti ennen tutkimusta. Koehenkilöt, joilla on hoitamaton keskushermosto (CNS) etäpesäkkeet ja/tai karsinoomatoottinen meningiitti, joka on tunnistettu joko seulontajakson aikana saatuun lähtötason kuvantamiseen tai tunnistettu ennen ICF: n allekirjoittamista, ei voida osallistua. Koehenkilöt, joiden aivojen etäpesäkkeet on käsitelty, voivat olla kelvollisia, jos ne osoittavat radiografista stabiilisuutta (määritelty 2 aivoskannaksi, jotka molemmat saadaan aivojen metastaasien hoidon jälkeen. Nämä kuvantamisskannaukset tulisi molemmat saada vähintään neljän viikon välein toisistaan, eivätkä ne ole todisteita kallonsisäisestä etenemisestä). Lisäksi kaikki neurologiset oireet, jotka kehittyivät joko aivojen etäpesäkkeiden tai niiden hoidon seurauksena, on oltava ratkaistu tai stabiilia joko ilman steroidien käyttöä tai ne ovat stabiileja steroidiannoksella ≤ 10 mg/päivä prednisonia tai sen vastaavia ja anti-konsenkulsientteja ≤ 14 päivää ennen rekisteröintiä. Aivojen etäpesäkkeitä ei tallenneta RECIST -kohdevaurioiksi lähtötilanteessa.
19. Keskimääräinen QT -väliaika, joka on korjattu sykkeen suhteen käyttämällä Friderician kaavaa (QTCF) ≥ 470 ms, joka on laskettu 3 EKG: stä (15 minuutin sisällä 5 minuutin päässä toisistaan).
20. Aktiivisen primaarisen immuunikato.
21. Tunnettu aktiivinen hepatiitti-infektio, positiivinen hepatiitti C -viruksen (HCV) vasta-aine, hepatiitti B -virus (HBV) pinta-antigeeni (HBSAG) tai HBV-ydinvasta-aine (anti-HBC) seulonnassa. Koehenkilöt, joilla on menneisyys tai ratkaistu HBV -infektio (määritelty anti -HBC: n läsnäoloksi ja HBsAg: n puuttuminen) ovat kelpoisia. HCV -vasta -aineen positiiviset henkilöt ovat kelvollisia vain, jos polymeraasiketjureaktio on negatiivinen HCV -RNA: lle.
22. Tiedetään olevan testannut positiivista ihmisen immuunikatovirusta (HIV) (positiivisia HIV 1/2 -vasta -aineita).
23. Aktiivinen tuberkuloosi -infektio (kliininen arviointi, joka voi sisältää kliinisen historian, fyysisen tutkimuksen ja radiografiset havainnot tai tuberkuloositestaus paikallisen käytännön mukaisesti).
24. Raskaana olevat tai imettävät naispuoliset henkilöt tai lisääntymispotentiaalin miehet tai naiset, jotka eivät ole halukkaita käyttämään tehokasta ehkäisyvalvontaa, kuten kohdassa 5.5 on kuvattu. Huomaa: Rintamaitoa ei voida varastoida tulevaa käyttöä varten, kun kohdetta hoidetaan tutkimuksessa.