Eine Phase-II-Studie mit einem einzelnen Tremelimumab mit regelmäßigem Intervalldurvalumab plus Gemcitabin und Cisplatin bei lokal fortgeschrittenem nicht resezierbarem/metastasierendem kombiniertem hepatozellulärem Cholangiokarzinom

Einschlusskriterien:

1. In der Lage, eine unterschriebene Einverständniserklärung zu erteilen, die die Einhaltung der Anforderungen und Einschränkungen umfasst, die im Formulierungsformular (ICF) (ICF) und in diesem Protokoll aufgeführt sind. Schriftige Einverständniserklärung und die lokal erforderliche Genehmigung (z. B. das Gesetz über die Portabilität und Rechenschaftspflicht der Krankenversicherung in den USA, die Datenschutzrichtlinie der Europäischen Union [EU] in der EU), die vor der Durchführung von Protokollverfahren, einschließlich der Screening-Bewertungen, aus dem Subjekt/gesetzlichen Vertreter erhalten wurden. Die informierte schriftliche Einwilligung muss ≤ 28 Tage vor der Registrierung betragen.
2. Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Registrierung.
3. Körpergewicht> 30 kg.
4. Histologische oder zytologische Bestätigung des kombinierten hepatozellulären Cholangiokarzinoms. Hinweis: Lokal fortgeschrittene nicht resezierbare/metastasierte.
5. Messbare Erkrankung nach Recist 1.1. Hinweis: Weitere Informationen finden Sie in Abschnitt 9.
6. Muss eine Lebenserwartung von ≥ 12 Wochen haben.
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Leistungsstatus von 0 oder 1 innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung.

8. Angemessene Organ- und Markfunktion wie unten definiert. Alle Screening -Labors, die ≤ 28 Tage vor der Registrierung erhalten werden sollen.

   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.500/mm3
   • Thrombozytenzahl ≥ 100.000/mm3
   • Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl
   • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze der Normalen (ULN). Hinweis: Dies gilt nicht für Probanden mit bestätigtem Gilbert -Syndrom (persistent oder rezidivierende Hyperbilirubinämie, die in Abwesenheit von Hämolyse oder hepatischer Pathologie überwiegend unkonjugiert ist), der nur in Absprache mit ihrem Arzt und mit einem totalen Bilirubin <3 x Uln zulässig ist.
   • Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartattransaminase (AST) ≤ 2. 5 x Uln, es sei denn
   • PT und INR und APTT ≤ 1,5 x Uln. HINWEIS: Wenn der Patient eine Antikoagulans -Therapie erhält und INR oder APTT innerhalb des Zielbereichs des Therapie -Subjekts berechtigt ist.
   • Kreatinin ≤ 1,5 x Uln oder berechnete Kreatinin-Clearance muss unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel ≥ 50 ml/min betragen.

9. Negativer Serumschwangerschaftstest wurde ≤ 7 Tage vor der Registrierung nur für Frauen mit Gebäudenpotential durchgeführt. HINWEIS: Eine Frau mit gebärztem Potenzial ist eine sexuell reife Frau, die:

   • hat keine Hysterektomie oder eine bilaterale Oophorektomie unterzogen; oder
   • ist seit mindestens 12 aufeinanderfolgenden Monaten von Natur aus nicht nach der Menopause nicht (d. H. Zu irgendeinem Zeitpunkt vor 12 aufeinanderfolgenden Monaten).
10. Archives Gewebe, das innerhalb der letzten 3 Monate erhalten wurde, ist erforderlich, sofern verfügbar. Wenn eine systemische Intervall-Krebsbehandlung zwischen der Biopsiesammlung und C1D1 durchgeführt wurde, muss eine neue Biopsie durchgeführt werden. Probanden, die kein Archivgewebe haben (innerhalb der letzten 3 Monate erhalten, ohne Intervall-systemische Krebsbehandlung) müssen vor C1D1 bereit sein, eine Biopsie zu unterziehen. Alle Probanden werden in Woche 6 (am Ende von Zyklus 2; ± 7 Tagen) eine Biopsie der Behandlung unterzogen, wenn sie vom Ermittler als machbar und sicher eingestuft werden. Periphere Blutproben sind ebenfalls erforderlich. Alle Exemplare werden für korrelative Forschungszwecke verwendet.
11. Bereit, zur Einschreibung von Einrichtungen zur Nachuntersuchung zurückzukehren (während der aktiven Überwachungsphase der Studie, d. H. Aktive Behandlung und Sicherheitsuntersuchung).
12. Das Subjekt ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich einer Behandlung und geplanten Besuchen und Untersuchungen, einschließlich der Nachuntersuchung.

Ausschlusskriterien:

1. Anamnese des Myokardinfarkts ≤ 6 Monate vor der Registrierung oder Herzinsuffizienz, bei der eine laufende Erhaltungstherapie für lebensbedrohliche ventrikuläre Arrhythmien verwendet werden muss.
2. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Untersuchungsprodukt ≤ 28 Tage vor der Registrierung, es sei denn, es handelt sich um eine beobachtende (nicht interventionelle) klinische Studie oder während der Nachbeobachtungszeit einer interventionellen Studie.
3. Leber gerichtete Therapie (TACE, Y-90, Leber-Leber-Strahlung) ≤ 28 Tage vor der Registrierung. HINWEIS: Vorherige Leber -Therapie> 28 Tage Registrierung ist zulässig, solange das Subjekt mindestens eine messbare unbehandelte Läsion durch Recist V.1.1 hat.

4. Jede ungelöste Toxizität NCI CTCAE Grad ≥ 2 aus früherer Antikrebstherapie mit Ausnahme von Alopezie, Vitiligo und Laborwerten, die in den Einschlusskriterien definiert sind.

   • Die Probanden mit Grad ≥ 2 Neuropathie werden nach Rücksprache mit dem Sponsor-Intestigator von Fall zu Fall bewertet.
   • Probanden mit irreversible Toxizität, die nicht vernünftigerweise durch die Behandlung mit Durvalumab oder Tremelimumab verschärft werden, können erst nach Konsultation mit dem Sponsor-Intestigator aufgenommen werden.
5. Jede gleichzeitige Chemotherapie, IP, biologische oder hormonelle Therapie für andere Krebsbehandlung als die Studienmedikamente. Die gleichzeitige Anwendung der hormonellen Therapie bei nicht krebsbedingten Erkrankungen (z. B. Hormonersatztherapie) ist akzeptabel.
6. Vorherige Randomisierung oder Behandlung in einer früheren klinischen Studie von Durvalumab und/oder Tremelimumab unabhängig von der Zuordnung der Behandlungsarms.

7. Probanden, die vorherige Gemcitabin, Cisplatin, Anti-PD-1, Anti-PD-L1 oder Anti-CTLA-4 für lokal fortgeschrittene oder metastatische Erkrankungen erhalten haben. HINWEIS: Vorherige Anti-PD-1, Anti-PD-L1 oder Anti-CTLA-4 können zulässig sein, wenn es für nicht metastatische und frühe Stadiumkrankheiten in diesem Fall verabreicht wurde:

   • Muss keine Toxizität erlebt haben, die zu einer dauerhaften Abnahme der vorherigen Immuntherapie geführt hat.
   • Alle AES, während die vorherige Immuntherapie vor dem Screening für diese Studie vollständig aufgelöst oder aufgelöst werden muss.
   • Darf bei der vorherigen Immuntherapie keine immunbezogene AE oder einen immunbezogenen neurologischen oder Augen -AE in einer immunbezogenen AE oder einem immunbezogenen neurologischen oder Augen -AE erlebt haben. Hinweis: Probanden mit endokrinem AE von ≤ Grad 2 dürfen sich anmelden, wenn sie bei geeigneter Ersatztherapie stabil gehalten werden und asymptomatisch sind.
   • Ich muss nicht die Verwendung zusätzlicher Immunsuppression als Kortikosteroide für die Behandlung eines AE benötigen, bei erneuerten AEs kein Wiederauftreten eines AE aufgetreten sind und derzeit keine Wartungsdosen von> 10 mg Prednison oder gleichwertig pro Tag erfordern.

8. Aktuelle oder vorherige Verwendung von immunsuppressiven Medikamenten ≤ 14 Tage vor der Registrierung. Im Folgenden finden Sie Ausnahmen von diesem Kriterium:

   • Intranasale, inhalierte, topische Steroide oder lokale Steroidinjektionen (z. B. intra -artikuläre Injektion)
   • Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen, die nicht << 10 mg/Tag >> von Prednison oder seinem Äquivalent überschreiten, nicht überschreiten,
   • Steroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. CT -Scan -Prämedikation)
9. Erhalt eines live abgeschwächten Impfstoffs ≤ 30 Tage vor der Registrierung. HINWEIS: Die Probanden sollten bei der Teilnahme keinen lebenden Impfstoff erhalten, während sie Studienmedikamente und bis zu 30 Tage nach der letzten Dosis Studienmedikamente erhalten.
10. Strahlentherapiebehandlung auf mehr als 30% des Knochenmarks oder mit einem breiten Strahlungsfeld ≤ 28 Tage vor der Registrierung.
11. Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen eine der Studienmedikamente oder eines der Studienmedikamenten.
12. Hauptchirurgisches Verfahren (wie vom Ermittler definiert) ≤ 28 Tage vor der Registrierung. Hinweis: Die lokale Operation von isolierten Läsionen zur Palliativabsicht ist akzeptabel.
13. Vorgeschichte allogener Organtransplantation.

14. Active or prior documented autoimmune or inflammatory disorders (including inflammatory bowel disease [e.g., colitis or Crohn's disease], diverticulitis [with the exception of diverticulosis], systemic lupus erythematosus, Sarcoidosis syndrome, or Wegener syndrome [granulomatosis with polyangiitis, Graves' disease, rheumatoid arthritis, hypophysitis, Uveitis usw.]). HINWEIS: Probanden ohne aktive Krankheit in den letzten 5 Jahren können eingeschlossen werden, jedoch erst nach Konsultation mit dem Studienarzt. Das Folgende sind Ausnahmen von diesem Kriterium. Themen mit::

    • Vitiligo oder Alopezie
    • Hypothyreose (z. B. nach Hashimoto -Syndrom), das auf Hormonersatz stabil ist
    • Jeder chronische Hauterkrankung, der keine systemische Therapie erfordert
    • Zöliakie, die allein durch Ernährung kontrolliert werden
15. Uncontrolled intercurrent illness, including but not limited to, ongoing or active infection, symptomatic congestive heart failure, uncontrolled hypertension, unstable angina pectoris, cardiac arrhythmia, interstitial lung disease, serious chronic gastrointestinal conditions associated with diarrhea, or psychiatric illness/social situations that would limit compliance with study requirement, substantially increase risk of incurring AEs or Kompromiss die Fähigkeit des Themas, eine schriftliche Einverständniserklärung zu erteilen.

16. Vorgeschichte einer anderen primären Malignität außer:

    • Malignität mit kurativer Absicht und ohne bekannte aktive Erkrankung ≥ 5 Jahre vor der Registrierung und mit einem geringen potenziellen Risiko für Rezidiven behandelt
    • Angemessen behandelter Nicht-Melanom-Hautkrebs oder Lentigo Maligna ohne Anzeichen einer Krankheit
    • Angemessen behandeltes Karzinom in situ ohne Anzeichen einer Krankheit
17. Vorgeschichte von Leptomeningenalkarzinomatose
18. Hirnmetastasen oder Rückenmarkskompression. Hinweis: Probanden mit vermuteten Hirnmetastasen beim Screening sollten vor dem Studieneintritt eine MRT (bevorzugt) oder CT jeweils mit IV -Kontrast des Gehirns aufweisen. Probanden mit unbehandelten Metastasen des Zentralnervensystems (CNS) und/oder karzinomatöser Meningitis, die entweder an der während des Screening -Periode erhaltenen Baseline -Gehirnbasis identifiziert oder vor der Unterzeichnung des ICF identifiziert wurden, sind nicht zur Teilnahme berechtigt. Probanden, deren Gehirnmetastasen behandelt wurden, können berechtigt sein, vorausgesetzt, sie zeigen eine radiologische Stabilität (definiert als 2 Hirntechnik, die beide nach der Behandlung der Gehirnmetastasen erhalten werden. Diese Bildgebungs -Scans sollten beide mindestens vier Wochen voneinander entfernt erhalten und keine Hinweise auf eine intrakranielle Progression zeigen). Darüber hinaus müssen alle neurologischen Symptome, die sich entweder als Folge der Hirnmetastasen oder ihrer Behandlung entwickelt haben, aufgelöst oder entweder ohne Steroide stabil sein oder auf einer Steroiddosis von ≤ 10 mg/Tag des Prednisontages oder deren Äquivalent und Anti-Konvulsiva ≤ 14 Tage vor der Registrierung sind. Hirnmetastasen werden zu Studienbeginn nicht als Recist -Zielläsionen aufgezeichnet.
19. Das mittlere QT -Intervall für die Herzfrequenz unter Verwendung der Fridericia -Formel (QTCF) ≥ 470 ms, berechnet aus 3 EKGs (innerhalb von 15 Minuten in Abstand von 5 Minuten).
20. Anamnese der aktiven primären Immunschwäche.
21. Bekannte aktive Hepatitis-Infektion, positives Hepatitis-C-Virus (HCV) -Antikörper, Oberflächenantigen (HBSAG) oder HBV-Kernantikörper (Anti-HBC) beim Screening. Probanden mit einer früheren oder aufgelösten HBV -Infektion (definiert als Vorhandensein von Anti -HBC und Abwesenheit von HBSAG) sind berechtigt. Die positiven Probanden für HCV -Antikörper sind nur dann berechtigt, wenn die Polymerasekettenreaktion für HCV -RNA negativ ist.
22. Es wurde bekannt, dass es positiv auf das menschliche Immundefizienzvirus (HIV) (positive HIV -1/2 -Antikörper) getestet hat.
23. Aktive Tuberkulose -Infektion (klinische Bewertung, die klinische Anamnese, körperliche Untersuchung und radiologische Befunde oder Tuberkulose -Tests im Einklang mit der lokalen Praxis umfassen kann).
24. Weibliche Probanden, die schwanger oder stillen oder männliche oder weibliche Probanden des Fortpflanzungspotenzials sind, die nicht bereit sind, eine wirksame Geburtenkontrolle wie in Abschnitt 5.5 beschrieben zu verwenden. Hinweis: Die Muttermilch kann nicht für die zukünftige Verwendung gespeichert werden, während das Subjekt im Studium behandelt wird.