Un estudio de fase II de tremelimumab único con intervalo regular Durvalumab más gemcitabina y cisplatino en colangiocarcinoma hepatocelular combinado no resecable/metastásico localmente avanzado

Criterios de inclusión:

1. Capaz de dar un consentimiento informado firmado que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumeradas en el Formulario de consentimiento informado (ICF) y en este protocolo. El consentimiento informado por escrito y cualquier autorización localmente requerida (por ejemplo, la Ley de Portabilidad y Responsabilidad del Seguro de Salud en los EE. UU., Directiva de privacidad de datos de la Unión Europea [UE] en la UE) obtenida del representante sujeto/legal antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el protocolo, incluidas las evaluaciones de detección. El consentimiento informado por escrito debe ser ≤ 28 días antes del registro.
2. Edad ≥ 18 años al momento del registro.
3. Peso corporal> 30 kg.
4. Confirmación histológica o citológica del hepatocelular-colangiocarcinoma combinado. NOTA: Uno no resecable/metastásico localmente avanzado.
5. Enfermedad medible según Recist 1.1. Nota: Consulte la Sección 9 para obtener detalles adicionales.
6. Debe tener la esperanza de vida ≥ 12 semanas.
7. Estado de rendimiento del Grupo de Oncología Cooperativa Oriental (ECOG) de 0 o 1 dentro de los 28 días previos al registro.

8. El órgano y la función de órgano adecuado como se define a continuación. Todos los laboratorios de detección se obtendrán ≤ 28 días antes del registro.

   • Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1,500/mm3
   • Recuento de plaquetas ≥ 100,000/mm3
   • Hemoglobina ≥ 9.0 g/dl
   • Bilirrubina total ≤ 1.5 x Límite superior de lo normal (ULN). Nota: Esto no se aplicará a los sujetos con el síndrome confirmado de Gilbert (hiperbilirrubinemia persistente o recurrente que no está predominantemente no conjugada en ausencia de hemólisis o patología hepática), a quienes solo se les permitirá consultar con su médico y con una bilirubina total <3 x Uln.
   • Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato de transaminasa (AST) ≤ 2. 5 x Uln a menos que estén presentes metástasis hepáticas, en cuyo caso debe ser ≤ 5 x Uln
   • PT e INR y APTT ≤ 1.5 X Uln. NOTA: Si el paciente recibe terapia anticoagulante e INR o APTT está dentro del rango objetivo de la terapia, es elegible.
   • Creatinina ≤ 1.5 x Uln o espacio de creatinina calculada debe ser ≥ 50 ml/min usando la fórmula Cockcroft-Gault.

9. Prueba de embarazo en suero negativo realizado ≤ 7 días antes del registro solo para mujeres en potencial de maternidad. Nota: Una mujer de potencial de maternidad es una mujer sexualmente madura que:

   • no ha sufrido una histerectomía o ooforectomía bilateral; o
   • no ha sido naturalmente posmenopáusica durante al menos 12 meses consecutivos (es decir, ha tenido menstruaciones en cualquier momento que precedan a 12 meses consecutivos).
10. Se requiere el tejido de archivo obtenido dentro de los 3 meses anteriores si está disponible. Si se administró el tratamiento sistémico antis-cáncer entre la recolección de biopsia y C1D1, se debe realizar una nueva biopsia. Los sujetos que no tienen el tejido de archivo disponible (obtenido dentro de los 3 meses anteriores, sin un intervalo de tratamiento sistémico contra el cáncer) deben estar dispuestos a someterse a una biopsia antes de C1D1. Todos los sujetos se someterán a una biopsia en el tratamiento en la Semana 6 (al final del ciclo 2; ± 7 días) si el investigador lo considera factible y seguro. También se requieren muestras de sangre periférica. Todas las muestras se utilizarán para fines de investigación correlativa.
11. Dispuesto a volver a la inscripción de la institución para el seguimiento (durante la fase de monitoreo activo del estudio, es decir, tratamiento activo y seguimiento de seguridad).
12. El sujeto está dispuesto y puede cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluida la sometida a tratamiento y visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.

Criterios de exclusión:

1. Historia de infarto de miocardio ≤ 6 meses antes del registro, o insuficiencia cardíaca congestiva que requiere el uso de la terapia de mantenimiento continua para arritmias ventriculares potencialmente mortales.
2. Participación en otro estudio clínico con un producto de investigación ≤ 28 días antes del registro a menos que sea un estudio clínico observacional (no intervencional) o durante el período de seguimiento de un estudio intervencionista.
3. Terapia dirigida por hígado (TACE, Y-90, radiación dirigida por el hígado) ≤ 28 días antes del registro. Nota: La terapia dirigida al hígado anterior> 28 días de registro se permiten siempre que el sujeto tenga al menos una lesión no tratada medible por Recist V.1.1.

4. Cualquier toxicidad no resuelta NCI CTCAE Grado ≥ 2 de la terapia anticancerígena previa con la excepción de la alopecia, el vitiligo y los valores de laboratorio definidos en los criterios de inclusión.

   • Los sujetos con neuropatía de grado ≥ 2 se evaluarán caso por caso después de la consulta con el patrocinador-investigador.
   • Los sujetos con toxicidad irreversible no se espera razonablemente que sean exacerbados por el tratamiento con durvalumab o tremelimumab se pueden incluir solo después de la consulta con el patrocinador-investigador.
5. Cualquier terapia de quimioterapia, IP, biológica o hormonal concurrentes para el tratamiento del cáncer que no sea los medicamentos del estudio. El uso concurrente de la terapia hormonal para afecciones no relacionadas con el cáncer (por ejemplo, terapia de reemplazo hormonal) es aceptable.
6. Aleatización o tratamiento previo en un estudio clínico previo de durvalumab y/o tremelimumab independientemente de la asignación del brazo de tratamiento.

7. Los sujetos que han recibido gemcitabina previa, cisplatino, anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-CTLA-4 para enfermedad localmente avanzada o metastásica. Nota: Se puede permitir anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-CTLA-4 previo si se administró para enfermedad no metastásica y temprana, en ese caso sujeto:

   • No debe haber experimentado una toxicidad que condujo a la interrupción permanente de la inmunoterapia previa.
   • Todos los EA al recibir inmunoterapia previa deben haber resuelto o resuelto por completo antes de la detección de este estudio.
   • No debe haber experimentado un ≥ AE inmune relacionado con el grado 3 o un AE neurológico u ocular relacionado con la inmune de ningún grado mientras recibe inmunoterapia previa. Nota: Los sujetos con AE endocrino de ≤ Grado 2 pueden inscribirse si se mantienen de manera estable en la terapia de reemplazo adecuada y son asintomáticos.
   • No debe haber requerido el uso de inmunosupresión adicional que no sea los corticosteroides para el manejo de un AE, no haber experimentado la recurrencia de un AE si se vuelve a eliminar, y actualmente no requiere dosis de mantenimiento de> 10 mg de prednisona o equivalente por día.

8. Uso actual o previo de medicación inmunosupresora ≤ 14 días antes del registro. Las siguientes son excepciones a este criterio:

   • Inyecciones de esteroides tópicos o inyecciones de esteroides intranasales, inhalados, tópicos (por ejemplo, inyección intra articular)
   • Corticosteroides sistémicos a dosis fisiológicas no exceder << 10 mg/día >> de prednisona o su equivalente
   • Los esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (por ejemplo, premedicación de tomografía computarizada)
9. Recibo de vacuna en vivo atenuada ≤ 30 días antes del registro. Nota: Los sujetos, si se inscriben, no deben recibir vacuna viva mientras reciben drogas de estudio y hasta 30 días después de la última dosis de drogas del estudio.
10. Tratamiento de radioterapia a más del 30% de la médula ósea o con un amplio campo de radiación ≤ 28 días antes del registro.
11. Alergia o hipersensibilidad conocida a cualquiera de los medicamentos del estudio o cualquiera de los excipientes de medicamentos del estudio.
12. Procedimiento quirúrgico importante (según lo definido por el investigador) ≤ 28 días antes del registro. Nota: La cirugía local de lesiones aisladas para la intención paliativa es aceptable.
13. Historia del trasplante de órganos alogénicos.

14. Active or prior documented autoimmune or inflammatory disorders (including inflammatory bowel disease [e.g., colitis or Crohn's disease], diverticulitis [with the exception of diverticulosis], systemic lupus erythematosus, Sarcoidosis syndrome, or Wegener syndrome [granulomatosis with polyangiitis, Graves' disease, rheumatoid arthritis, hypophysitis, uveítis, etc.]). Nota: Se pueden incluir sujetos sin enfermedad activa en los últimos 5 años, pero solo después de la consulta con el médico del estudio. Las siguientes son excepciones a este criterio. Sujetos con:

    • Vitiligo o alopecia
    • Hipotiroidismo (por ejemplo, después del síndrome de Hashimoto) estable en reemplazo hormonal
    • Cualquier condición crónica de la piel que no requiera terapia sistémica
    • Enfermedad celíaca controlada solo por dieta
15. Uncontrolled intercurrent illness, including but not limited to, ongoing or active infection, symptomatic congestive heart failure, uncontrolled hypertension, unstable angina pectoris, cardiac arrhythmia, interstitial lung disease, serious chronic gastrointestinal conditions associated with diarrhea, or psychiatric illness/social situations that would limit compliance with study requirement, substantially increase risk of incurring AEs o comprometer la capacidad del sujeto para dar consentimiento informado por escrito.

16. Historia de otra malignidad primaria excepto:

    • Malignidad tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida ≥ 5 años antes del registro y de bajo riesgo potencial de recurrencia
    • Cáncer de piel no melanoma adecuadamente tratado o lentigo maligna sin evidencia de enfermedad
    • Carcinoma in situ tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad
17. Historia de carcinomatosis leptomeníngea
18. Metástasis cerebrales o compresión de la médula espinal. Nota: Los sujetos con sospechas de metástasis cerebrales en la detección deben tener una resonancia magnética (preferida) o CT, cada una preferiblemente con el contraste IV del cerebro antes de la entrada al estudio. Los sujetos que tienen metástasis del sistema nervioso central no tratado (SNC) y/o meningitis carcinomatosa identificadas en las imágenes cerebrales basales obtenidas durante el período de detección o identificados antes de firmar el ICF no son elegibles para participar. Los sujetos cuyas metástasis cerebrales han sido tratadas pueden ser elegibles siempre que muestren la estabilidad radiográfica (definida como 2 escaneos cerebrales, los cuales se obtienen después del tratamiento con las metástasis cerebrales. Estos escaneos de imágenes deben obtenerse con al menos cuatro semanas de diferencia y no mostrar evidencia de progresión intracraneal). Además, cualquier síntoma neurológico que se desarrollara como resultado de las metástasis cerebrales o su tratamiento debe haber resuelto o ser estable, sin el uso de esteroides, o son estables en una dosis de esteroides de ≤ 10 mg/día de prednisona o sus equivalentes y anti-confonvulsivos ≤ 14 días antes. Las metástasis cerebrales no se registrarán como lesiones objetivo recist al inicio.
19. Intervalo QT medio corregido para la frecuencia cardíaca utilizando la fórmula de Fridericia (QTCF) ≥ 470 ms calculada a partir de 3 ECG (dentro de 15 minutos con 5 minutos de diferencia).
20. Historia de inmunodeficiencia primaria activa.
21. Conocida infección por hepatitis activa, anticuerpo positivo de virus de hepatitis C (VHC), antígeno superficial del virus de hepatitis B (VHB) (HBSAG) o anticuerpo de núcleo de VHB (anti-HBC), en la detección. Los sujetos con una infección de HBV pasada o resuelta (definida como la presencia de anti HBC y ausencia de HBSAG) son elegibles. Los sujetos positivos para el anticuerpo de VHC son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC.
22. Se sabe que ha dado positivo por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos positivos del VIH 1/2).
23. Infección activa de tuberculosis (evaluación clínica que puede incluir antecedentes clínicos, examen físico y hallazgos radiográficos, o pruebas de tuberculosis en línea con la práctica local).
24. Sujetas mujeres embarazadas o amamantadas o sujetos masculinos o femeninos de potencial reproductivo que no están dispuestos a emplear anticonceptivos efectivos como se describe en la Sección 5.5. Nota: La leche materna no se puede almacenar para uso futuro mientras el sujeto se trata en el estudio.