En fase II-studie av enkelt tremelimumab med regelmessig intervall durvalumab pluss gemcitabin og cisplatin i lokalt avansert ubehandelig/metastatisk kombinert hepatocellulær-cholangiocarcinoma

Inkluderingskriterier:

1. I stand til å gi signert informert samtykke som inkluderer overholdelse av kravene og begrensningene som er oppført i det informerte samtykkeskjemaet (ICF) og i denne protokollen. Skriftlig informert samtykke og all lokalt påkrevd autorisasjon (f.eks. Helseforsikringsportabilitet og ansvarlighetslov i USA, EUs [EU] Data Personverndirektiv i EU) innhentet fra emnet/juridisk representant før du utfører eventuelle protokollrelaterte prosedyrer, inkludert screeningevalueringer. Informert skriftlig samtykke må være ≤ 28 dager før registrering.
2. Alder ≥ 18 år på registreringstidspunktet.
3. Kroppsvekt> 30 kg.
4. Histologisk eller cytologisk bekreftelse av kombinert hepatocellulær-cholangiocarcinoma. Merk: lokalt avansert ubehagelig/metastatisk.
5. Målbar sykdom i henhold til RECIST 1.1. Merk: Se avsnitt 9 for ytterligere detaljer.
6. Må ha forventet levealder ≥ 12 uker.
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) resultatstatus på 0 eller 1 innen 28 dager før registrering.

8. Tilstrekkelig organ- og margfunksjon som definert nedenfor. Alle screeninglaboratorier som skal oppnås ≤ 28 dager før registrering.

   • Absolutt nøytrofiltelling (ANC) ≥ 1.500/mm3
   • Blodplatetall ≥ 100 000/mm3
   • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl
   • Totalt bilirubin ≤ 1,5 x øvre grense for normal (ULN). Merk: Dette vil ikke gjelde for personer med bekreftet Gilberts syndrom (vedvarende eller tilbakevendende hyperbilirubinemi som hovedsakelig er ukonjugert i fravær av hemolyse eller leverpatologi), som bare vil få lov til å konsultasjon med legen deres og med en total bilirrubin <3 x uln.
   • Alanin aminotransferase (ALT) og aspartattransaminase (AST) ≤ 2. 5 x uln med mindre levermetastaser er til stede, i så fall må det være ≤ 5 x uln
   • PT og INR og APTT ≤ 1,5 x uln. Merk: Hvis pasienten mottar antikoagulantbehandling og INR eller APTT er innenfor målområdet for terapi, er emne kvalifisert.
   • Kreatinin ≤ 1,5 x ULN eller beregnet kreatinin-clearance må være ≥ 50 ml/min ved bruk av Cockcroft-Gault-formelen.

9. Negativ serum graviditetstest utført ≤ 7 dager før registrering for kvinner bare med fertilpotensial. Merk: En kvinne med fertilpotensial er en seksuelt moden kvinne som:

   • har ikke gjennomgått en hysterektomi eller bilateral oophorektomi; eller
   • har ikke vært naturlig postmenopausal i minst 12 måneder på rad (dvs. har hatt menstruasjon når som helst før 12 måneder på rad).
10. Arkiveringsvev oppnådd i løpet av de foregående tre månedene er påkrevd hvis tilgjengelig. Hvis intervallsystemisk antikreftbehandling ble administrert mellom biopsi-innsamling og C1D1, må en ny biopsi utføres. Personer som ikke har arkivvev tilgjengelig (oppnådd i løpet av de tre foregående månedene, uten intervallsystemisk anti-kreftbehandling) må være villig til å gjennomgå en biopsi før C1D1. Alle forsøkspersoner vil gjennomgå en biopsi i behandlingen i uke 6 (på slutten av syklus 2; ± 7 dager) hvis de anses som mulig og trygge av etterforskeren. Perifere blodprøver er også påkrevd. Alle eksemplarer vil bli brukt til korrelative forskningsformål.
11. Villig til å gå tilbake til påmelding av institusjon for oppfølging (i den aktive overvåkingsfasen av studien, dvs. aktiv behandling og sikkerhetsoppfølging).
12. Emnet er villig og i stand til å overholde protokollen i løpet av studiens varighet, inkludert gjennomgående behandling og planlagte besøk og undersøkelser inkludert oppfølging.

Eksklusjonskriterier:

1. Historie med hjerteinfarkt ≤ 6 måneder før registrering, eller kongestiv hjertesvikt som krever bruk av pågående vedlikeholdsbehandling for livstruende ventrikulær arytmier.
2. Deltakelse i en annen klinisk studie med et undersøkelsesprodukt ≤ 28 dager før registrering med mindre det er en observasjonell (ikke-intervensjonell) klinisk studie eller i oppfølgingsperioden for en intervensjonell studie.
3. Leverrettet terapi (TACE, Y-90, leverrettet stråling) ≤ 28 dager før registrering. Merk: Tidligere leverrettet terapi> 28 dager med registrering er tillatt så lenge motivet har minst en målbar ubehandlet lesjon av RECIST V.1.1.

4. Eventuell uavklart toksisitet NCI CTCAE -grad ≥ 2 fra tidligere kreftbehandlingsbehandling med unntak av alopecia, vitiligo og laboratorieverdiene definert i inkluderingskriteriene.

   • Personer med karakter ≥ 2 nevropati vil bli evaluert fra sak til sak etter konsultasjon med sponsor-etterforskeren.
   • Personer med irreversibel toksisitet som ikke er rimelig forventet å bli forverret av behandling med durvalumab eller tremelimumab, kan bare inkluderes etter konsultasjon med sponsor-etterforskeren.
5. Enhver samtidig cellegift, IP, biologisk eller hormonbehandling for kreftbehandling annet enn studiemedisiner. Samtidig bruk av hormonbehandling for ikke-kreftrelaterte forhold (f.eks. Hormonerstatningsterapi) er akseptabelt.
6. Forhånds randomisering eller behandling i en tidligere Durvalumab og/eller tremelimumab klinisk studie uavhengig av behandlingsarmtildeling.

7. Personer som har fått tidligere gemcitabin, cisplatin, anti-PD-1, anti-PD-L1 eller anti-CTLA-4 for lokalt avansert eller metastatisk sykdom. Merk: Tidligere anti-PD-1, anti-PD-L1 eller anti-CTLA-4 kan tillates hvis det ble administrert for ikke-metastatisk og tidlig stadium sykdom, i det tilfellet emne:

   • Må ikke ha opplevd en toksisitet som førte til permanent seponering av tidligere immunterapi.
   • Alle AE -er mens de mottar tidligere immunterapi, må ha løst eller løst fullstendig til baseline før screening for denne studien.
   • Må ikke ha opplevd en ≥ grad 3 immunrelatert AE eller en immunrelatert nevrologisk eller okulær AE av enhver karakter mens du får tidligere immunoterapi. Merk: Personer med endokrin AE på ≤ klasse 2 har lov til å melde seg på hvis de stabilt opprettholdes ved passende erstatningsterapi og er asymptomatiske.
   • Må ikke ha krevd bruk av ytterligere immunsuppresjon annet enn kortikosteroider for håndtering av en AE, ikke har opplevd gjentakelse av en AE hvis de er utfordret på nytt, og ikke for øyeblikket krever vedlikeholdsdoser på> 10 mg prednison eller ekvivalent per dag.

8. Nåværende eller tidligere bruk av immunsuppressiv medisiner ≤ 14 dager før registrering. Følgende er unntak fra dette kriteriet:

   • Intranasal, inhalert, aktuelle steroider eller lokale steroidinjeksjoner (f.eks. Intra artikulær injeksjon)
   • Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser for ikke å overstige << 10 mg/dag >> av prednison eller dens ekvivalent
   • Steroider som premedikasjon for overfølsomhetsreaksjoner (f.eks. CT -skanning av premedikasjon)
9. Mottak av levende dempet vaksine ≤ 30 dager før registrering. Merk: Fag, hvis påmeldt, skal ikke motta live vaksine mens de mottar studiemedisiner og opptil 30 dager etter den siste dosen av studiemedisiner.
10. Strålebehandlingsbehandling til mer enn 30% av benmargen eller med et bredt strålingsfelt ≤ 28 dager før registrering.
11. Kjent allergi eller overfølsomhet for noen av studiemedisiner eller noen av studietilpasninger.
12. Stor kirurgisk prosedyre (som definert av etterforskeren) ≤ 28 dager før registrering. Merk: Lokal kirurgi av isolerte lesjoner for palliativ intensjon er akseptabel.
13. Historie om allogen organtransplantasjon.

14. Aktiv eller tidligere dokumenterte autoimmune eller inflammatoriske lidelser (inkludert inflammatorisk tarmsykdom [f.eks. Kolitt eller Crohns sykdom], divertikulitt [med unntak av divertikulose], systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom, eller WGENERSYUMUMOUDSTRITOSUS, SARCOIDOSIS SYNDROMERSSYNDOMITOUD, RHENUMATRITOUTOSIT, SARCOIDOSIDSSYNDROMATROMITOMITOUS, SYGANGER, ROHENOMATRITOUTOSS, SARCOIDOSS -syndrom, tyndrous, rheumatous, sarcoidosis syndrom, gravesyndrom ( hypofysitt, uveitt, etc.]). Merk: Personer uten aktiv sykdom de siste 5 årene kan være inkludert, men først etter konsultasjon med studielegen. Følgende er unntak fra dette kriteriet. Emner med:

    • Vitiligo eller alopecia
    • Hypotyreose (f.eks. Følgende hashimoto -syndrom) stall på hormonerstatning
    • Enhver kronisk hudtilstand som ikke krever systemisk terapi
    • Celiac sykdom kontrollert av kosthold alene
15. Ukontrollert mellomstrømssykdom, inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ukontrollert hypertensjon, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, interstitiell lungesykdom, seriøst gastrointestinal forhold som er tilknyttet Diarhea, eller psykiatrisk sykdom/sosialt. AES eller kompromittere emnets evne til å gi skriftlig informert samtykke.

16. Historien om en annen primær malignitet bortsett fra:

    • Malignitet behandlet med kurativ intensjon og uten kjent aktiv sykdom ≥ 5 år før registrering og med lav potensiell risiko for gjentakelse
    • Tilstrekkelig behandlet ikke-melanom hudkreft eller lentigo maligna uten bevis på sykdom
    • Tilstrekkelig behandlet karsinom in situ uten bevis på sykdom
17. Historie om leptomeningeal karsinomatose
18. Hjernemetastaser eller ryggmargskomprimering. Merk: Personer med mistenkte hjernemetastaser ved screening bør ha en MR (foretrukket) eller CT hver, helst med IV -kontrast til hjernen før studien er inntreden. Personer som har ubehandlet sentralnervesystem (CNS) metastaser og/eller karsinomatøs hjernehinnebetennelse identifisert enten på baseline -hjerneavbildningen oppnådd i løpet av screeningsperioden eller identifisert før signering av ICF, er ikke kvalifisert til å delta. Personer hvis hjernemetastaser er blitt behandlet kan være kvalifisert forutsatt at de viser radiografisk stabilitet (definert som 2 hjerneskanninger, som begge oppnås etter behandling av hjernemetastasene. Disse avbildningsskanningene bør begge fås minst fire ukers mellomrom og viser ingen bevis for intrakraniell progresjon). I tillegg må eventuelle nevrologiske symptomer som utviklet seg enten som et resultat av hjernemetastasene eller deres behandling ha løst eller være stabil, heller, uten bruk av steroider, eller er stabil på en steroiddose på ≤ 10 mg/prednison eller dens ekvivalent og anti-konvulsere ≤ 14 dager før registrering. Hjernemetastaser vil ikke bli registrert som RECIST -mållesjoner ved baseline.
19. Gjennomsnittlig QT -intervall korrigert for hjertefrekvens ved bruk av Fridericias formel (QTCF) ≥ 470 ms beregnet fra 3 EKG -er (innen 15 minutter med 5 minutters mellomrom).
20. Historie med aktiv primær immunsvikt.
21. Kjent aktiv hepatittinfeksjon, positivt hepatitt C-virus (HCV) antistoff, hepatitt B-virus (HBV) overflateantigen (HBSAg) eller HBV Core Antistoff (anti-HBC), ved screening. Personer med en fortid eller løst HBV -infeksjon (definert som tilstedeværelse av anti HBC og fravær av HBSAG) er kvalifisert. Personer som er positive for HCV -antistoff er bare kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjon er negativ for HCV RNA.
22. Kjent for å ha testet positivt for humant immunsviktvirus (HIV) (positive HIV 1/2 antistoffer).
23. Aktiv tuberkuloseinfeksjon (klinisk evaluering som kan omfatte klinisk historie, fysisk undersøkelse og radiografiske funn, eller tuberkulosetesting i tråd med lokal praksis).
24. Kvinnelige forsøkspersoner som er gravide eller ammende eller mannlige eller kvinnelige personer med reproduktivt potensial som ikke er villige til å bruke effektiv prevensjon som beskrevet i avsnitt 5.5. Merk: Morsmelk kan ikke lagres for fremtidig bruk mens emnet blir behandlet på studien.