En fase II-undersøgelse af enkelt tremelimumab med regelmæssig interval durvalumab plus gemcitabin og cisplatin i lokalt avanceret uanvendelig/metastatisk kombineret hepatocellulær-cholangiocarcinoma

Inkluderingskriterier:

1. I stand til at give underskrevet informeret samtykke, der inkluderer overholdelse af kravene og begrænsninger, der er anført i den informerede samtykkeformular (ICF) og i denne protokol. Skriftligt informeret samtykke og enhver lokalt krævet tilladelse (f.eks. Lov om sundhedsforsikring og ansvarlighed i USA, Den Europæiske Union [EU] Data Privacy-direktiv i EU) opnået fra emnet/juridisk repræsentant inden udførelse af protokolrelaterede procedurer, herunder screeningsevalueringer. Informeret skriftligt samtykke skal være ≤ 28 dage før registrering.
2. Alder ≥ 18 år på registreringstidspunktet.
3. Kropsvægt> 30 kg.
4. Histologisk eller cytologisk bekræftelse af kombineret hepatocellulært kolangiocarcinom. Bemærk: Lokalt avanceret uanvendelig/metastatisk.
5. Målbar sygdom ifølge RECIST 1.1. Bemærk: Se afsnit 9 for yderligere detaljer.
6. Skal have forventet levealder ≥ 12 uger.
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ydelsesstatus på 0 eller 1 inden for 28 dage før registrering.

8. Tilstrækkelig organ og marv fungerer som defineret nedenfor. Alle screeningslaboratorier, der skal opnås ≤ 28 dage før registrering.

   • Absolut Neutrophil Count (ANC) ≥ 1.500/mm3
   • Blodpladetælling ≥ 100.000/mm3
   • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl
   • Total Bilirubin ≤ 1,5 x øvre grænse for normal (ULN). Bemærk: Dette gælder ikke for forsøgspersoner med bekræftet Gilberts syndrom (vedvarende eller tilbagevendende hyperbilirubinæmi, der overvejende er ukonjugeret i fravær af hæmolyse eller leverpatologi), som kun vil være tilladt i samråd med deres læge og med en total bilirubin <3 x uln.
   • Alaninaminotransferase (ALT) og aspartattransaminase (AST) ≤ 2. 5 x Uln, medmindre levermetastaser er til stede, i hvilket tilfælde det skal være ≤ 5 x uln
   • Pt og INR og APTT ≤ 1,5 x uln. Bemærk: Hvis patienten modtager antikoagulerende terapi, og INR eller APTT er inden for målområdet for terapifag er berettiget.
   • Kreatinin ≤ 1,5 x Uln eller beregnet kreatinin-clearance skal være ≥ 50 ml/min ved hjælp af Cockcroft-Gault-formlen.

9. Negativ serum graviditetstest udført ≤ 7 dage før registrering af kvinder med fødedygtige potentiale. Bemærk: En kvindelig af fødedygtige potentiale er en seksuelt moden kvinde, der:

   • har ikke gennemgået en hysterektomi eller bilateral oophorektomi; eller
   • Har ikke været naturligt postmenopausal i mindst 12 på hinanden følgende måneder (dvs. har haft menstruation på ethvert tidspunkt forud for 12 på hinanden følgende måneder).
10. Arkivvæv opnået inden for de foregående 3 måneder er påkrævet, hvis det er tilgængeligt. Hvis interval-systemisk anticancerbehandling blev administreret mellem biopsiopsamlingen og C1D1 skal der udføres en ny biopsi. Emner, der ikke har arkivvæv til rådighed (opnået inden for de foregående 3 måneder, uden interval-systemisk anticancerbehandling) skal være villig til at gennemgå en biopsi inden C1D1. Alle forsøgspersoner gennemgår en biopsi på behandlingen i uge 6 (i slutningen af ​​cyklus 2; ± 7 dage), hvis det anses for muligt og sikkert af efterforskeren. Perifere blodprøver er også påkrævet. Alle prøver vil blive brugt til korrelative forskningsformål.
11. Villig til at vende tilbage til tilmeldingsinstitutionen til opfølgning (i den aktive overvågningsfase af undersøgelsen, dvs. aktiv behandling og sikkerhedsopfølgning).
12. Emne er villig og i stand til at overholde protokollen i løbet af undersøgelsen, herunder gennemgå behandling og planlagte besøg og undersøgelser inklusive opfølgning.

Ekskluderingskriterier:

1. Historie om myokardieinfarkt ≤ 6 måneder før registrering eller kongestiv hjertesvigt, der kræver brug af løbende vedligeholdelsesbehandling til livstruende ventrikulære arytmier.
2. Deltagelse i en anden klinisk undersøgelse med et undersøgelsesprodukt ≤ 28 dage før registrering, medmindre det er en observations (ikke-interventions) klinisk undersøgelse eller i opfølgningsperioden for en interventionsundersøgelse.
3. Leverstyret terapi (TACE, Y-90, lever rettet stråling) ≤ 28 dage før registrering. BEMÆRK: Tidligere lever -rettet terapi> 28 dages registrering er tilladt, så længe emnet har mindst en målbar ubehandlet læsion af RECIST V.1.1.

4. Enhver uopløselig toksicitet NCI CTCAE -grad ≥ 2 fra tidligere anticancerterapi med undtagelse af alopecia, vitiligo og laboratorieværdierne defineret i inkluderingskriterierne.

   • Personer med grad ≥ 2 neuropati vil blive evalueret fra sag til sag efter konsultation med sponsorundersøgeren.
   • Personer med irreversibel toksicitet, der ikke med rimelighed forventes at blive forværret ved behandling med durvalumab eller tremelimumab, kan kun inkluderes efter konsultation med sponsorundersøgeren.
5. Enhver samtidig kemoterapi, IP, biologisk eller hormonisk terapi til anden kræftbehandling end undersøgelsesmedicinerne. Samtidig brug af hormonbehandling til ikke-kræftrelaterede tilstande (f.eks. Hormonudskiftningsterapi) er acceptabel.
6. Tidligere randomisering eller behandling i en tidligere durvalumab og/eller tremelimumab -klinisk undersøgelse uanset behandlingsarmopgave.

7. Personer, der har modtaget tidligere gemcitabin, cisplatin, anti-PD-1, anti-PD-L1 eller anti-CTLA-4 for lokalt avanceret eller metastatisk sygdom. Bemærk: Tidligere anti-PD-1, Anti-PD-L1 eller Anti-CTLA-4 kan tillades, hvis det blev administreret til ikke-metastatisk og tidlig fase sygdom, i dette tilfælde emne:

   • Må ikke have oplevet en toksicitet, der førte til permanent seponering af forudgående immunterapi.
   • Alle AE'er, mens de modtager tidligere immunterapi, skal have fuldstændigt løst eller løst til baseline inden screening for denne undersøgelse.
   • Må ikke have oplevet en ≥ grad 3 immunrelateret AE eller en immunrelateret neurologisk eller okulær AE af nogen karakter, mens han modtog tidligere immunterapi. Bemærk: Personer med endokrin AE på ≤ grad 2 har tilladelse til at tilmelde sig, hvis de stabilt opretholdes på passende erstatningsterapi og er asymptomatiske.
   • Må ikke have krævet anvendelse af yderligere immunsuppression bortset fra kortikosteroider til håndtering af en AE, ikke har oplevet gentagelse af en AE, hvis det er om-udfordret, og ikke i øjeblikket kræver vedligeholdelsesdoser på> 10 mg prednison eller tilsvarende pr. Dag.

8. Nuværende eller forudgående anvendelse af immunsuppressiv medicin ≤ 14 dage før registrering. Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

   • Intranasale, inhalerede, aktuelle steroider eller lokale steroidinjektioner (f.eks. Intra artikulær injektion)
   • Systemiske kortikosteroider ved fysiologiske doser, der ikke overstiger << 10 mg/dag >> prednison eller dets tilsvarende
   • Steroider som præmedikering for overfølsomhedsreaktioner (f.eks. CT -scanningspræmning)
9. Modtagelse af levende svækket vaccine ≤ 30 dage før registrering. Bemærk: Emner, hvis de er tilmeldt, skal ikke modtage levende vaccine, mens de modtager undersøgelsesmedicin og op til 30 dage efter den sidste dosis af studiemedicin.
10. Strålebehandling til mere end 30% af knoglemarven eller med et bredt felt af stråling ≤ 28 dage før registrering.
11. Kendt allergi eller overfølsomhed over for nogen af ​​undersøgelsesmedicinerne eller nogen af ​​undersøgelsesmedicinske excipienser.
12. Større kirurgisk procedure (som defineret af efterforskeren) ≤ 28 dage før registrering. Bemærk: Lokal kirurgi af isolerede læsioner for palliativ intention er acceptabel.
13. Historie om allogen organtransplantation.

14. Aktiv eller forudgående dokumenterede autoimmune eller inflammatoriske lidelser (inklusive inflammatorisk tarmsygdom [f.eks. Colitis eller Crohns sygdom], diverticulitis [med undtagelse af diverticulosis], systemisk lupus erythematosus, sarcoidosis syndrom eller gener syndrom [granulomatose med polyyis, narres 'sygdom, rueumat arthrites, hypophysitis, uveitis osv.]). Bemærk: Personer uden aktiv sygdom i de sidste 5 år kan være inkluderet, men først efter konsultation med undersøgelseslæge. Følgende er undtagelser fra dette kriterium. Emner med:

    • Vitiligo eller alopecia
    • Hypothyreoidisme (f.eks. Følger Hashimoto -syndrom) stabilt ved udskiftning af hormoner
    • Enhver kronisk hudtilstand, der ikke kræver systemisk terapi
    • Cøliaki sygdom kontrolleret af diæt alene
15. Ukontrolleret samlere sygdom, herunder men ikke begrænset til, løbende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ukontrolleret hypertension, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, interstitiel lungesygdom, alvorlig kronisk gastrointestinal tilstande forbundet med diarré, eller psykiatrisk sygdom/social situationer, der ville begrænse det med undersøgelsesbehov, underundersøgelsesrisiko i en del af en del af en del af en del AES eller kompromitterer emnets evne til at give skriftligt informeret samtykke.

16. Historie om en anden primær malignitet bortset fra:

    • Malignitet behandlet med helbredende hensigt og uden kendt aktiv sygdom ≥ 5 år før registrering og af lav potentiel risiko for gentagelse
    • Tilstrækkeligt behandlet hudkræft ikke-melanom
    • Tilstrækkeligt behandlet karcinom in situ uden bevis for sygdom
17. Historie om leptomeningeal carcinomatosis
18. Hjernemetastaser eller rygmarvskomprimering. Bemærk: Personer med mistanke om hjernemetastaser ved screening skal have en MR (foretrukket) eller CT, der hver især er med IV -kontrast af hjernen inden studieindgangen. Personer, der har ubehandlet centralnervesystem (CNS) -metastaser og/eller carcinomatøs meningitis identificeret enten på baselinehjernen, der blev opnået i screeningsperioden eller identificeret, før ICF underskrev, er ikke berettigede til at deltage. Personer, hvis hjernemetastaser er blevet behandlet, kan være berettigede, forudsat at de viser radiografisk stabilitet (defineret som 2 hjernescanninger, som begge opnås efter behandling af hjernemetastaserne. Disse billeddannelsesscanninger bør både opnås mindst fire ugers mellemrum og ikke vise noget bevis for intrakraniel progression). Derudover skal eventuelle neurologiske symptomer, der udviklede sig enten som et resultat af hjernemetastaserne eller deres behandling, have løst eller være stabile, uden brug af steroider, eller er stabile på en steroid dosis på ≤ 10 mg/dag med prednison eller dets ækvivalente og anti-convulsants ≤ 14 dage før registrering. Hjernemetastaser registreres ikke som RECIST -mållæsioner ved baseline.
19. Gennemsnitlig QT -interval korrigeret for hjerterytme ved hjælp af Fridericias formel (QTCF) ≥ 470 ms beregnet fra 3 EKG'er (inden for 15 minutter ved 5 minutters mellemrum).
20. Historie om aktiv primær immundefekt.
21. Kendt aktiv hepatitisinfektion, positiv hepatitis C-virus (HCV) antistof, hepatitis B-virus (HBV) overfladeantigen (HBsAg) eller HBV-kerneantistof (anti-HBC), ved screening. Personer med en fortid eller opløst HBV -infektion (defineret som tilstedeværelsen af ​​anti HBC og fravær af HBsAg) er berettigede. Personer, der er positive for HCV -antistof, er kun berettigede, hvis polymerasekædereaktion er negativ for HCV RNA.
22. Kendt for at have testet positivt for human immundefektvirus (HIV) (positive HIV 1/2 antistoffer).
23. Aktiv tuberkuloseinfektion (klinisk evaluering, der kan omfatte klinisk historie, fysisk undersøgelse og radiografiske fund eller tuberkulosetest i tråd med lokal praksis).
24. Kvindelige emner, der er gravide eller ammende eller mandlige eller kvindelige emner af reproduktionspotentiale, som ikke er villige til at anvende effektiv prævention som beskrevet i afsnit 5.5. Bemærk: Modermælk kan ikke opbevares til fremtidig brug, mens emnet behandles på undersøgelse.