Uno studio di Fase II di singolo tremelimumab con intervallo regolare durvalumab più gemcitabina e cisplatino in una colance-cholangiocarcinoma, non resecabile/metastatica localmente avanzata

Criteri di inclusione:

1. In grado di fornire il consenso informato firmato che include la conformità ai requisiti e alle restrizioni elencate nel modulo di consenso informato (ICF) e nel presente protocollo. Consenso informato scritto e qualsiasi autorizzazione a livello locale (ad es. Atto di portabilità e responsabilità dell'assicurazione sanitaria negli Stati Uniti, direttiva sulla privacy dei dati dell'Unione europea [UE] nell'UE) ottenuta dall'oggetto/rappresentante legale prima di eseguire qualsiasi procedura relativa al protocollo, comprese le valutazioni dello screening. Il consenso scritto informato deve essere ≤ 28 giorni prima della registrazione.
2. Età ≥ 18 anni al momento della registrazione.
3. Peso corporeo> 30 kg.
4. Conferma istologica o citologica del colangiocarcinoma epatocellulare combinato. Nota: non resecabile/metastatico localmente avanzato.
5. Malattia misurabile secondo RECIST 1.1. Nota: vedere la Sezione 9 per ulteriori dettagli.
6. Deve avere un'aspettativa di vita ≥ 12 settimane.
7. Stato di performance del gruppo di oncologia cooperativa orientale (ECOG) di 0 o 1 entro 28 giorni prima della registrazione.

8. Organo e midollo adeguati funzionano come definiti di seguito. Tutti i laboratori di screening da ottenere ≤ 28 giorni prima della registrazione.

   • Conte di neutrofili assoluti (ANC) ≥ 1.500/mm3
   • Conteggio piastrinico ≥ 100.000/mm3
   • Emoglobina ≥ 9,0 g/dl
   • Bilirubina totale ≤ 1,5 x limite superiore di normale (ULN). Nota: ciò non si applicherà ai soggetti con sindrome di Gilbert confermata (iperbilirubinemia persistente o ricorrente che è prevalentemente non coniugata in assenza di emolisi o patologia epatica), che sarà consentita solo in consultazione con il loro medico e con un bilirubina totale <3 x uln.
   • Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato transaminasi (AST) ≤ 2. 5 x Uln a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso deve essere ≤ 5 x Uln
   • Pt e INR e APTT ≤ 1,5 x Uln. Nota: se il paziente riceve terapia anticoagulante e INR o APTT è nell'intervallo target di terapia è ammissibile.
   • La creatinina ≤ 1,5 x ULN o la clearance di creatinina calcolata deve essere ≥ 50 ml/min usando la formula Cockcroft-Gault.

9. Test di gravidanza sierica negativa eseguita ≤ 7 giorni prima della registrazione solo per le donne con potenziale di gravidanza. Nota: una femmina di potenziale di gravidanza è una femmina sessualmente matura che:

   • non ha subito un'isterectomia o ooforectomia bilaterale; O
   • non è stato naturalmente in postmenopausa per almeno 12 mesi consecutivi (vale a dire, ha avuto mestruazioni in qualsiasi momento precedenti 12 mesi consecutivi).
10. Il tessuto d'archivio ottenuto entro i 3 mesi precedenti è richiesto se disponibile. Se è stato somministrato un trattamento anticancro sistemico a intervallo tra la raccolta della biopsia e C1D1 è necessario eseguire una nuova biopsia. I soggetti che non dispongono di tessuto d'archivio disponibili (ottenuti nei 3 mesi precedenti, senza intervalli di trattamento anti-cancro sistemico) devono essere disposti a subire una biopsia prima di C1D1. Tutti i soggetti subiranno una biopsia sul trattamento alla settimana 6 (alla fine del ciclo 2; ± 7 giorni) se ritenuti fattibili e sicuri dall'investigatore. Sono inoltre richiesti campioni di sangue periferico. Tutti i campioni verranno utilizzati per scopi di ricerca correlativa.
11. Disposto a tornare all'istituzione di iscrizione per il follow-up (durante la fase di monitoraggio attivo dello studio, vale a dire il trattamento attivo e il follow-up della sicurezza).
12. Il soggetto è disposto e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio, incluso il trattamento e le visite e gli esami programmati, incluso il follow-up.

Criteri di esclusione:

1. Storia di infarto del miocardio ≤ 6 mesi prima della registrazione o insufficienza cardiaca congestizia che richiede l'uso della terapia di mantenimento in corso per aritmie ventricolari potenzialmente letali.
2. Partecipazione a un altro studio clinico con un prodotto investigativo ≤ 28 giorni prima della registrazione a meno che non sia uno studio clinico osservazionale (non intervenzionale) o durante il periodo di follow-up di uno studio interventistico.
3. Terapia diretta al fegato (TACE, Y-90, radiazione diretta al fegato) ≤ 28 giorni prima della registrazione. Nota: la terapia diretta epatica precedente> 28 giorni di registrazione sono consentite fintanto che il soggetto ha almeno una lesione misurabile non trattata mediante RECIST V.1.1.

4. Qualsiasi tossicità irrisolta NCI CTCAE grado ≥ 2 dalla precedente terapia antitumorale ad eccezione dell'alopecia, della vitiligine e dei valori di laboratorio definiti nei criteri di inclusione.

   • I soggetti con neuropatia di grado ≥ 2 saranno valutati caso per caso dopo la consultazione con l'investigatore dello sponsor.
   • I soggetti con tossicità irreversibile non si aspettano ragionevolmente essere esacerbati dal trattamento con durvalumab o tremelimumab possono essere inclusi solo dopo la consultazione con l'investigatore dello sponsor.
5. Qualsiasi terapia concorrente chemioterapia, IP, biologica o ormonale per il trattamento del cancro diverso dai farmaci di studio. È accettabile l'uso concomitante di terapia ormonale per condizioni non correlate al cancro (ad esempio terapia ormonale sostitutiva).
6. Precedente randomizzazione o trattamento in uno studio clinico Durvalumab e/o tremelimumab precedente indipendentemente dall'assegnazione del braccio del trattamento.

7. Soggetti che hanno ricevuto gemcitabina precedente, cisplatino, anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-CTLA-4 per malattia localmente avanzata o metastatica. Nota: il precedente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-CTLA-4 può essere consentito se è stato somministrato per una malattia non metastatica e iniziale, in quel caso soggetto:

   • Non deve aver sperimentato una tossicità che ha portato a una sospensione permanente dell'immunoterapia precedente.
   • Tutti gli eventi avversi durante la ricezione dell'immunoterapia precedente devono essere completamente risolti o risolti al basale prima dello screening per questo studio.
   • Non deve aver sperimentato un AE immunitario ≥ di grado 3 o un AE neurologico o oculare immuno -correlato di qualsiasi grado durante la ricezione di immunoterapia precedente. Nota: i soggetti con AE endocrino di ≤ grado 2 sono autorizzati ad iscriversi se sono stabilmente mantenuti in una terapia sostitutiva appropriata e sono asintomatici.
   • Non deve aver richiesto l'uso di immunosoppressione aggiuntiva diversa dai corticosteroidi per la gestione di un AE, non hanno sperimentato ricorrenza di un AE se rielaborato, e attualmente non richiedono dosi di manutenzione di> 10 mg di prednisone o equivalenti al giorno.

8. Uso corrente o precedente di farmaci immunosoppressivi ≤ 14 giorni prima della registrazione. Quelle che segue sono eccezioni a questo criterio:

   • Steroidi intranasali, inalati, topici o iniezioni di steroidi locali (ad es. Iniezione intra -articolare)
   • Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche non superano << 10 mg/giorno >> di prednisone o il suo equivalente
   • Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad es. Premedicazione della scansione TC)
9. Ricevuto del vaccino attenuato in tempo reale ≤ 30 giorni prima della registrazione. Nota: i soggetti, se iscritti, non devono ricevere un vaccino vivo durante la ricezione di farmaci di studio e fino a 30 giorni dopo l'ultima dose di farmaci di studio.
10. Trattamento della radioterapia a oltre il 30% del midollo osseo o con un ampio campo di radiazioni ≤ 28 giorni prima della registrazione.
11. Allergia nota o ipersensibilità a uno qualsiasi dei farmaci di studio o uno qualsiasi degli eccipienti del farmaco in studio.
12. Procedura chirurgica principale (come definita dal ricercatore) ≤ 28 giorni prima della registrazione. Nota: è accettabile la chirurgia locale delle lesioni isolate per l'intento palliativo.
13. Storia del trapianto di organi alogenici.

14. Disturbi autoimmuni o infiammatori attivo o documentato (compresa la malattia infiammatoria intestinale [ad esempio, la colite o la malattia di Crohn], la diverticolite [ad eccezione della diverticolosi], il lupus sistemico, la sindrome della sarcoidosi, la sindrome da ipofisi, la sindrome da ipofisi, la sindrome da ipofisi, la sindrome da ipofisi, la sindrome di ipofisi, la sindrome da ipofisi, la sindrome da ipofisi, la sindrome da ipofisi, la sindrome di ipofisi, la sindrome da ipofisi, la sindrome da ipofisi, la sindrome da ipofisi, la sindrome di ipoophisite, l'ipofisi, la sindrome di ipoophisite. uveite, ecc.]). Nota: i soggetti senza malattia attiva negli ultimi 5 anni possono essere inclusi, ma solo dopo la consultazione con il medico dello studio. Di seguito sono riportate eccezioni a questo criterio. Soggetti con:

    • Vitiligine o alopecia
    • Ipotiroidismo (ad esempio, seguendo la sindrome di Hashimoto) stabile sulla sostituzione ormonale
    • Qualsiasi condizione cronica della pelle che non richiede terapia sistemica
    • Celiachia controllata dalla sola dieta
15. Malattia interconnessa incontrollata, incluso ma non limitato a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione non controllata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, a una malattia polmonare interstiziale, a un grave rischio cronico di incidenti cronici associati a una grave rischio cronico associato a una grave rischio cronico associato a una grave rischi cronici. compromettere la capacità dell'argomento di dare un consenso informato scritto.

16. Storia di un'altra malignità primaria tranne:

    • Malignità trattata con intento curativo e senza malattia attiva nota ≥ 5 anni prima della registrazione e a basso rischio potenziale di recidiva
    • Cancro cutaneo non melanoma adeguatamente trattato o Lentigo maligna senza evidenza di malattia
    • Carcinoma adeguatamente trattato in situ senza evidenza di malattia
17. Storia di carcinomatosi leptomeningea
18. Metastasi cerebrali o compressione del midollo spinale. Nota: i soggetti con sospetti metastasi cerebrali allo screening dovrebbero avere una risonanza magnetica (preferita) o CT ciascuno preferibilmente con il contrasto IV del cervello prima dell'ingresso dello studio. I soggetti che hanno metastasi del sistema nervoso centrale non trattato (SNC) e/o meningite carcinomatosa identificate sull'imaging cerebrale basale ottenuto durante il periodo di screening o identificati prima di firmare che l'ICF non è idoneo a partecipare. I soggetti le cui metastasi cerebrali sono state trattate possono essere ammissibili a condizione che mostrino la stabilità radiografica (definita come 2 scansioni cerebrali, entrambe ottenute dopo il trattamento alle metastasi cerebrali. Queste scansioni di imaging dovrebbero essere entrambe ottenute almeno quattro settimane di distanza e non mostrano alcuna prova di progressione intracranica). Inoltre, eventuali sintomi neurologici che si sono sviluppati a causa delle metastasi cerebrali o del loro trattamento devono essersi risolte o stabili, senza l'uso di steroidi, o sono stabili su una dose di steroidi di ≤ 10 mg/giorno di prednisone o il suo equivalente e anti-convulsivi ≤ 14 giorni prima della registrazione. Le metastasi cerebrali non verranno registrate come lesioni target RECIST al basale.
19. L'intervallo QT medio corretto per la frequenza cardiaca usando la formula di Fridericia (QTCF) ≥ 470 ms calcolata da 3 ECG (entro 15 minuti a 5 minuti di distanza).
20. Storia dell'immunodeficienza primaria attiva.
21. Infezione da epatite attiva nota, anticorpo virus dell'epatite C positivo (HCV), antigene superficiale del virus dell'epatite B (HBV) (HBSAG) o anticorpo centrale HBV (Anti-HBC), allo screening. I soggetti con un'infezione da HBV passata o risolta (definita come presenza di anti -HBC e assenza di HBSAG) sono ammissibili. I soggetti positivi per l'anticorpo HCV sono ammissibili solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'RNA dell'HCV.
22. Noto per aver dimostrato positivo per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpi HIV 1/2 positivi).
23. Infezione da tubercolosi attiva (valutazione clinica che può includere storia clinica, esame fisico e risultati radiografici o test di tubercolosi in linea con la pratica locale).
24. Soggetti femminili che sono in gravidanza o allattamento al seno o soggetti maschi o femmine di potenziale riproduttivo che non sono disposti a impiegare un controllo delle nascite efficace come descritto nella Sezione 5.5. Nota: il latte materno non può essere conservato per un uso futuro mentre il soggetto viene trattato in studio.