Een fase II-studie van enkel tremelimumab met regelmatig interval durvalumab plus gemcitabine en cisplatine in lokaal geavanceerde niet-resecteerbaar/metastatisch gecombineerd hepatocellulair-cholangiocarcinoom

Inclusiecriteria:

1. In staat om ondertekende geïnformeerde toestemming te geven, waaronder naleving van de vereisten en beperkingen die worden vermeld in de Informed Certant Form (ICF) en in dit protocol. Schriftelijke geïnformeerde toestemming en elke lokaal vereiste autorisatie (bijv. Zorgverzekering Portability and Accountability Act in de VS, Europese Unie [EU] Gegevensprivacy richtlijn in de EU) verkregen van de onderwerp/wettelijke vertegenwoordiger voorafgaand aan het uitvoeren van eventuele protocolgerelateerde procedures, inclusief screeningevaluaties. Geïnformeerde schriftelijke toestemming moet ≤ 28 dagen voorafgaand aan de registratie zijn.
2. Leeftijd ≥ 18 jaar op het moment van registratie.
3. Lichaamsgewicht> 30 kg.
4. Histologische of cytologische bevestiging van gecombineerd hepatocellulair-cholangiocarcinoom. Opmerking: lokaal geavanceerde niet -resecteerbaar/metastatisch.
5. Meetbare ziekte volgens RECIST 1.1. Opmerking: zie sectie 9 voor meer informatie.
6. Moet levensverwachting hebben ≥ 12 weken.
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1 binnen 28 dagen voorafgaand aan registratie.

8. Adequate orgel- en mergfunctie zoals hieronder gedefinieerd. Alle screeninglaboratoria die moeten worden verkregen ≤ 28 dagen voorafgaand aan de registratie.

   • Absolute neutrofielentelling (ANC) ≥ 1.500/mm3
   • Ploedplaatjestelling ≥ 100.000/mm3
   • Hemoglobine ≥ 9,0 g/dl
   • Totaal bilirubine ≤ 1,5 x bovengrens van normaal (uln). OPMERKING: Dit is niet van toepassing op onderwerpen met het Syndroom van Bevestigde Gilbert (aanhoudende of recidiverende hyperbilirubinemie die voornamelijk niet is geconjugeerd in afwezigheid van hemolyse of hepatische pathologie), die alleen in overleg met hun arts en met een totale bilirubine <3 x uln zal worden toegestaan.
   • Alanine -aminotransferase (ALT) en aspartaattransaminase (AST) ≤ 2. 5 x uln tenzij levermetastasen aanwezig zijn, in welk geval het ≤ 5 x uln moet zijn
   • PT en INR en APTT ≤ 1,5 x uln. OPMERKING: Als de patiënt anticoagulantietherapie ontvangt en INR of APTT binnen het doelbereik van therapie -subject in aanmerking komt.
   • Creatinine ≤ 1,5 x ULN of berekende creatinineklaring moet ≥ 50 ml/min zijn met behulp van de Cockcroft-Gault-formule.

9. Negatieve serumzwangerschapstest gedaan ≤ 7 dagen voorafgaand aan de registratie voor vrouwen met een vruchtbaar potentieel. OPMERKING: Een vrouw van de vruchtbaarheidspotentieel is een seksueel volwassen vrouwtje die:

   • heeft geen hysterectomie of bilaterale oophorectomie ondergaan; of
   • is niet van nature postmenopauzaal geweest al minstens 12 opeenvolgende maanden (d.w.z. heeft op elk moment voorafgaand aan 12 opeenvolgende maanden menstruatie gehad).
10. Archiefweefsel verkregen binnen de afgelopen 3 maanden is vereist indien beschikbaar. Als interval systemische anti-kankerbehandeling werd toegediend tussen de biopsie-verzameling en C1D1 moet een nieuwe biopsie worden uitgevoerd. Proefpersonen die geen archiefweefsel beschikbaar hebben (verkregen in de afgelopen 3 maanden, zonder interval Systemische anti-kankerbehandeling) moeten bereid zijn om een ​​biopsie te ondergaan voorafgaand aan C1D1. Alle proefpersonen zullen een biopsie onder de behandeling ondergaan in week 6 (aan het einde van cyclus 2; ± 7 dagen), indien haalbaar en veilig door de onderzoeker beschouwd. Perifere bloedmonsters zijn ook vereist. Alle monsters worden gebruikt voor correlatieve onderzoeksdoeleinden.
11. Bereid om terug te keren naar de inschrijving instelling voor follow-up (tijdens de actieve monitoringfase van het onderzoek, d.w.z. actieve behandelings- en veiligheidsfollow-up).
12. Het onderwerp is bereid en in staat om te voldoen aan het protocol voor de duur van de studie, inclusief het ondergaan van behandeling en geplande bezoeken en onderzoeken, waaronder follow-up.

Uitsluitingscriteria:

1. Geschiedenis van myocardinfarct ≤ 6 maanden voorafgaand aan registratie, of congestief hartfalen dat het gebruik van lopende onderhoudstherapie vereist voor levensbedreigende ventriculaire aritmieën.
2. Deelname aan een ander klinisch onderzoek met een onderzoeksproduct ≤ 28 dagen voorafgaand aan registratie, tenzij het een observationele (niet-interventionele) klinische studie is of tijdens de follow-up periode van een interventioneel onderzoek.
3. Lever gerichte therapie (TACE, Y-90, lever gerichte straling) ≤ 28 dagen voorafgaand aan registratie. Opmerking: eerdere lever gerichte therapie> 28 dagen registratie is toegestaan ​​zolang het onderwerp ten minste één meetbare onbehandelde laesie heeft door RECIST v.1.1.

4. Elke onopgeloste toxiciteit NCI CTCAE Grade ≥ 2 van eerdere antikanker -therapie met uitzondering van alopecia, vitiligo en de laboratoriumwaarden gedefinieerd in de inclusiecriteria.

   • Proefpersonen met graad ≥ 2 neuropathie worden geval per geval geëvalueerd na overleg met de sponsoronderzoeker.
   • Proefpersonen met onomkeerbare toxiciteit die niet redelijkerwijs worden verwacht dat ze worden verergerd door behandeling met durvalumab of tremelimumab, mogen alleen worden opgenomen na overleg met de sponsor-investator.
5. Elke gelijktijdige chemotherapie, IP, biologische of hormonale therapie voor de behandeling van kanker dan de onderzoeksgeneesmiddelen. Gelijktijdig gebruik van hormonale therapie voor niet-kankergerelateerde aandoeningen (bijv. Hormoonvervangingstherapie) is acceptabel.
6. Eerdere randomisatie of behandeling in een eerdere klinische studie van Durvalumab en/of Tremelimumab, ongeacht de toewijzing van de behandelingsarm.

7. Proefpersonen die eerdere gemcitabine, cisplatine, anti-PD-1, anti-PD-L1 of anti-CTLA-4 hebben ontvangen voor lokaal geavanceerde of metastatische ziekte. Opmerking: eerdere anti-PD-1, anti-PD-L1 of anti-CTLA-4 kan worden toegestaan ​​als het werd toegediend voor niet-metastatische en vroege stadiumziekte, in dat geval onderwerp:

   • Mag geen toxiciteit hebben meegemaakt die heeft geleid tot permanente stopzetting van eerdere immunotherapie.
   • Alle AE's tijdens het ontvangen van eerdere immunotherapie moeten volledig zijn opgelost of opgelost naar de basislijn voorafgaand aan de screening op deze studie.
   • Mag geen ≥ graad 3 immuungerelateerde AE ​​of een immuungerelateerde neurologische of oculaire AE van een graad hebben ervaren terwijl hij eerdere immunotherapie ontving. Opmerking: proefpersonen met endocriene AE van ≤ graad 2 mogen zich inschrijven als ze stabiel worden gehandhaafd op geschikte vervangingstherapie en asymptomatisch zijn.
   • Mag niet het gebruik van extra immunosuppressie dan corticosteroïden voor het beheer van een AE hebben vereisen, geen herhaling van een AE hebben ervaren als ze opnieuw uitgesteld zijn, en momenteel geen onderhoudsdoses van> 10 mg prednison of equivalent per dag nodig hebben.

8. Huidig ​​of eerder gebruik van immunosuppressieve medicatie ≤ 14 dagen voorafgaand aan registratie. De volgende zijn uitzonderingen op dit criterium:

   • Intranasale, ingeademde, topische steroïden of lokale steroïde -injecties (bijv. Intra -articulaire injectie)
   • Systemische corticosteroïden in fysiologische doses die niet hoger zijn dan << 10 mg/dag >> van prednison of het equivalent ervan
   • Steroïden als premedicatie voor overgevoeligheidsreacties (bijv. CT -scanpremedicatie)
9. Ontvangst van levend verzwakte vaccin ≤ 30 dagen voorafgaand aan registratie. Opmerking: proefpersonen, indien ingeschreven, mogen geen levend vaccin ontvangen terwijl ze studiemedicijnen ontvangen en maximaal 30 dagen na de laatste dosis studiemiddelen.
10. Radiotherapiebehandeling tot meer dan 30% van het beenmerg of met een breed stralingsveld ≤ 28 dagen voorafgaand aan registratie.
11. Bekende allergie of overgevoeligheid voor een van de onderzoeksgeneesmiddelen of een van de studie van de studie medicijn.
12. Grote chirurgische procedure (zoals gedefinieerd door de onderzoeker) ≤ 28 dagen voorafgaand aan registratie. Opmerking: lokale chirurgie van geïsoleerde laesies voor palliatieve intentie is acceptabel.
13. Geschiedenis van allogene orgaantransplantatie.

14. Active or prior documented autoimmune or inflammatory disorders (including inflammatory bowel disease [e.g., colitis or Crohn's disease], diverticulitis [with the exception of diverticulosis], systemic lupus erythematosus, Sarcoidosis syndrome, or Wegener syndrome [granulomatosis with polyangiitis, Graves' disease, rheumatoid arthritis, hypophysitis, uveïtis, etc.]). Opmerking: proefpersonen zonder actieve ziekte in de afgelopen 5 jaar kunnen worden opgenomen, maar pas na overleg met de onderzoeksarts. De volgende zijn uitzonderingen op dit criterium. Onderwerpen met:

    • Vitiligo of Alopecia
    • Hypothyreoïdie (bijvoorbeeld het volgende hashimoto -syndroom) stabiel bij hormoonvervanging
    • Elke chronische huidconditie die geen systemische therapie vereist
    • Coeliakie gecontroleerd door dieet alleen
15. Ongecontroleerde intercurrent -ziekte, inclusief maar niet beperkt tot, lopende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, ongecontroleerde hypertensie, onstabiele angina pectoris, hart aritmie, interstitiële longziekte, ernstige chronische mastro -intestinale aandoeningen geassocieerd met diadorische aandoeningen, in aanmerking komende aanwijzingen, in aanmerking komende aanwijzingen, in aanmerking komende aanwijzingen, Compromis het vermogen van het onderwerp om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven.

16. Geschiedenis van een andere primaire maligniteit behalve:

    • Maligniteit behandeld met curatieve intentie en zonder bekende actieve ziekte ≥ 5 jaar voorafgaand aan registratie en met een laag potentieel risico voor recidief
    • Adequaat behandelde niet-melanoom huidkanker of Lentigo-maligna zonder bewijs van ziekte
    • Adequaat behandeld carcinoom in situ zonder bewijs van ziekte
17. Geschiedenis van leptomeningale carcinomatose
18. Hersenmetastasen of compressie van ruggenmerg. Opmerking: proefpersonen met vermoedelijke hersenmetastasen bij screening moeten een MRI (voorkeur) of CT hebben, elk bij voorkeur met IV -contrast van de hersenen voorafgaand aan de invoer van de studie. Proefpersonen die geen metastasen van het centrale zenuwstelsel (CNS) hebben en/of carcinomateuze meningitis die zijn geïdentificeerd op de basislijn van de hersenen die zijn verkregen tijdens de screeningperiode of geïdentificeerd voorafgaand aan het ondertekenen van de ICF komen niet in aanmerking om deel te nemen. Patiënten waarvan de hersenmetastasen zijn behandeld, kunnen in aanmerking komen, op voorwaarde dat ze radiografische stabiliteit vertonen (gedefinieerd als 2 hersenscans, die beide worden verkregen na behandeling met de hersenmetastasen. Deze beeldvormingsscans moeten beide ten minste vier weken uit elkaar worden verkregen en geen bewijs vertonen van intracraniële progressie). Bovendien moeten neurologische symptomen die zijn ontstaan ​​als gevolg van de hersenmetastasen of hun behandeling, zijn opgelost of stabiel zijn, zonder het gebruik van steroïden, of zijn stabiel op een steroïde dosis van ≤ 10 mg/dag van prednison of het equivalent en anti-convulsiva ≤ 14 dagen voorafgaand aan registratie. Hersenmetastasen worden niet geregistreerd als RECIST -doellaesies bij aanvang.
19. Gemiddeld QT -interval gecorrigeerd voor hartslag met behulp van de formule van Fridericia (QTCF) ≥ 470 ms berekend uit 3 ECG's (binnen 15 minuten na 5 minuten uit elkaar).
20. Geschiedenis van actieve primaire immunodeficiëntie.
21. Bekende actieve hepatitis-infectie, positief hepatitis C-virus (HCV) antilichaam, hepatitis B-virus (HBV) oppervlakte-antigeen (HBSAG) of HBV-kern antilichaam (anti-HBC), bij screening. Proefpersonen met een verleden of opgeloste HBV -infectie (gedefinieerd als de aanwezigheid van anti HBC en afwezigheid van HBsAg) komen in aanmerking. Positieve proefpersonen voor HCV -antilichaam komen alleen in aanmerking als polymerasekettingreactie negatief is voor HCV -RNA.
22. Bekend om positief te hebben getest op humaan immunodeficiëntievirus (HIV) (positieve HIV 1/2 antilichamen).
23. Actieve tuberculose -infectie (klinische evaluatie die klinische geschiedenis, lichamelijk onderzoek en radiografische bevindingen of tuberculose -testen kan omvatten in lijn met de lokale praktijk).
24. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger zijn of borstvoeding geven of mannelijke of vrouwelijke onderwerpen van reproductief potentieel die niet bereid zijn om effectieve anticonceptie te gebruiken zoals beschreven in paragraaf 5.5. Opmerking: moedermelk kan niet worden opgeslagen voor toekomstig gebruik, terwijl het onderwerp wordt behandeld tijdens de studie.