Um estudo de fase II de tremelimumab único com intervalos regulares durvalumabe mais gemcitabina e cisplatina em hepatocelular-colangcinoma não-rastelável/metastático localmente avançado

Critérios de inclusão:

1. Capaz de fornecer consentimento informado assinado, que inclui conformidade com os requisitos e restrições listados no Formulário de Consentimento Informado (ICF) e neste protocolo. Consentimento informado por escrito e qualquer autorização necessária localmente (por exemplo, Lei de Portabilidade e Contas do Seguro de Saúde na Diretiva de Privacidade de Dados da União Europeia [UE] na UE) obtida do sujeito/representante legal antes da execução de qualquer procedimentos relacionados ao protocolo, incluindo avaliações de triagem. O consentimento informado por escrito deve ser ≤ 28 dias antes do registro.
2. Idade ≥ 18 anos no momento do registro.
3. Peso corporal> 30 kg.
4. Confirmação histológica ou citológica de hepatocelular-colangiocarcinoma combinado. Nota: Localmente avançado irressecável/metastático.
5. Doença mensurável de acordo com a Recist 1.1. Nota: Consulte a Seção 9 para obter detalhes adicionais.
6. Deve ter expectativa de vida ≥ 12 semanas.
7. Grupo de Oncologia Cooperativa Oriental (ECOG) Status de desempenho de 0 ou 1 dentro de 28 dias antes do registro.

8. A função adequada de órgãos e medula, conforme definido abaixo. Todos os laboratórios de triagem a serem obtidos ≤ 28 dias antes do registro.

   • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1.500/mm3
   • Contagem de plaquetas ≥ 100.000/mm3
   • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl
   • Bilirrubina total ≤ 1,5 x limite superior de normal (ULN). Nota: Isso não se aplicará aos sujeitos com a síndrome de Gilbert confirmada (hiperbilirrubinemia persistente ou recorrente que é predominantemente não conjugada na ausência de hemólise ou patologia hepática), que será permitida apenas em consulta com seu médico e com uma bilirrubina total <3 x uln.
   • Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato transaminase (AST) ≤ 2. 5 x Uln, a menos que as metástases hepáticas estejam presentes, nesse caso, deve ser ≤ 5 x uln
   • Pt e INR e APTT ≤ 1,5 x ULN. NOTA: Se o paciente estiver recebendo terapia anticoagulante e INR ou APTT estiver dentro da faixa alvo do sujeito da terapia for elegível.
   • A creatinina ≤ 1,5 x ULN ou a depuração de creatinina calculada deve ser ≥ 50 ml/min usando a fórmula Cockcroft-Gault.

9. Teste de gravidez sérica negativa feita ≤ 7 dias antes do registro apenas para mulheres com potencial de gravidez. Nota: Uma mulher do potencial de gravidez é uma mulher sexualmente madura que:

   • não passou por uma histerectomia ou ooforectomia bilateral; ou
   • não foi naturalmente na pós -menopausa há pelo menos 12 meses consecutivos (ou seja, teve menstruação a qualquer momento anterior a 12 meses consecutivos).
10. O tecido de arquivo obtido nos três meses anteriores é necessário, se disponível. Se o tratamento anticâncer sistêmico intervalado foi administrado entre a coleta de biópsia e C1D1, uma nova biópsia deve ser realizada. Os indivíduos que não têm tecido de arquivo disponíveis (obtidos nos 3 meses anteriores, sem tratamento anticâncer sistêmico intervalado) devem estar dispostos a se submeter a uma biópsia antes do C1D1. Todos os indivíduos passarão por uma biópsia no tratamento na semana 6 (no final do ciclo 2; ± 7 dias) se considerado viável e seguro pelo investigador. Amostras de sangue periférico também são necessárias. Todos os espécimes serão usados ​​para fins de pesquisa correlativa.
11. Disposto a retornar à Instituição de Instituição para acompanhamento (durante a fase de monitoramento ativo do estudo, ou seja, tratamento ativo e acompanhamento de segurança).
12. O sujeito está disposto e capaz de cumprir o protocolo durante a duração do estudo, incluindo o tratamento e visitas e exames programados, incluindo acompanhamento.

Critérios de exclusão:

1. História do infarto do miocárdio ≤ 6 meses antes do registro, ou insuficiência cardíaca congestiva, exigindo o uso da terapia de manutenção contínua para arritmias ventriculares com risco de vida.
2. Participação em outro estudo clínico com um produto de investigação ≤ 28 dias antes do registro, a menos que seja um estudo clínico de observação (não intervencional) ou durante o período de acompanhamento de um estudo intervencionista.
3. Terapia direcionada ao fígado (TACE, Y-90, radiação direcionada ao fígado) ≤ 28 dias antes do registro. NOTA: Terapia prévia direcionada ao fígado> 28 dias de registro são permitidos, desde que o sujeito tenha pelo menos uma lesão não tratada mensurável por Recist v.1.1.

4. Qualquer toxicidade não resolvida NCI CTCAE grau ≥ 2 da terapia anticâncer anterior, com exceção da alopecia, vitiligo e valores laboratoriais definidos nos critérios de inclusão.

   • Os indivíduos com neuropatia de grau ≥ 2 serão avaliados caso a caso após a consulta com o patrocinador-investigador.
   • Indivíduos com toxicidade irreversível não razoavelmente esperados devem ser exacerbados pelo tratamento com durvalumab ou tremelimumab, só pode ser incluído após a consulta com o investigador do patrocinador.
5. Qualquer quimioterapia concorrente, PI, terapia biológica ou hormonal para tratamento de câncer que não sejam os medicamentos para estudar. O uso simultâneo da terapia hormonal para condições não relacionadas ao câncer (por exemplo, terapia de reposição hormonal) é aceitável.
6. Randomização ou tratamento prévio em um estudo clínico anterior de Durvalumab e/ou tremelimumab, independentemente da atribuição do braço de tratamento.

7. Os indivíduos que receberam gemcitabina, cisplatina, anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-CTLA-4 para doença localmente avançada ou metastática. NOTA: Pode ser permitido anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-CTLA-4 se for administrado para doenças não metastáticas e em estágio inicial, nesse caso, sujeito:

   • Não deve ter experimentado uma toxicidade que levou à descontinuação permanente da imunoterapia anterior.
   • Todos os EAs enquanto recebem imunoterapia anterior devem ter resolvido ou resolvido completamente a linha de base antes da triagem deste estudo.
   • Não deve ter experimentado um EA imune de grau 3 ou um EA neurológico ou ocular relacionado a qualquer grau, enquanto recebeu imunoterapia prévia. Nota: Os indivíduos com EA endócrina de ≤ grau 2 podem se inscrever se forem mantidos de forma estável na terapia de reposição apropriada e são assintomáticos.
   • Não deve ter exigido o uso de imunossupressão adicional que não sejam corticosteróides para o manejo de um EA, não tenham sofrido recorrência de um EA se re-desafiado e atualmente não exigem doses de manutenção de> 10 mg de prednisona ou equivalente por dia.

8. Uso atual ou prévio de medicamentos imunossupressores ≤ 14 dias antes do registro. Os seguintes são exceções a este critério:

   • Esteróides intranasais, inalados, tópicos ou injeções locais de esteróides (por exemplo, injeção intra -articular)
   • Corticosteróides sistêmicos em doses fisiológicas para não exceder << 10 mg/dia >> de prednisona ou seu equivalente
   • Esteróides como premedicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, premedicação de tomografia computadorizada)
9. Recebimento de vacina viva atenuada ≤ 30 dias antes do registro. NOTA: Os indivíduos, se matriculados, não devem receber vacinas ao vivo enquanto recebem medicamentos de estudo e até 30 dias após a última dose de medicamentos de estudo.
10. Tratamento de radioterapia para mais de 30% da medula óssea ou com um amplo campo de radiação ≤ 28 dias antes do registro.
11. Alergia ou hipersensibilidade conhecidas a qualquer um dos medicamentos do estudo ou a qualquer um dos excipientes de medicamentos do estudo.
12. Principais procedimentos cirúrgicos (conforme definido pelo investigador) ≤ 28 dias antes do registro. Nota: A cirurgia local de lesões isoladas para intenção paliativa é aceitável.
13. História do transplante de órgãos alogênicos.

14. Active or prior documented autoimmune or inflammatory disorders (including inflammatory bowel disease [e.g., colitis or Crohn's disease], diverticulitis [with the exception of diverticulosis], systemic lupus erythematosus, Sarcoidosis syndrome, or Wegener syndrome [granulomatosis with polyangiitis, Graves' disease, rheumatoid arthritis, hypophysitis, uveíte, etc.]). Nota: Os indivíduos sem doença ativa nos últimos 5 anos podem ser incluídos, mas somente após a consulta com o médico do estudo. Os seguintes são exceções a esse critério. Assuntos com:

    • Vitiligo ou alopecia
    • Hipotireoidismo (por exemplo, seguindo a síndrome de Hashimoto) estável na substituição de hormônios
    • Qualquer condição crônica da pele que não requer terapia sistêmica
    • Doença celíaca controlada apenas pela dieta
15. Doença intercurrent não controlada, incluindo, entre outros, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, hipertensão não controlada, angina pectorial instável, arritmia cardíaca, doenças pulmonares intersticiais, que não seriam alfândegas ou de doenças pushiatristas que se limitariam com o estudo da diarréia, ou as situações psiciatrias/situações sociais que se limitariam a ser que se limitariam com o estudo da diarréia, ou as situações sociais da diarréia, ou da diarréia. Capacidade do sujeito de dar consentimento informado por escrito.

16. História de outra malignidade primária, exceto por:

    • Malignidade tratada com intenção curativa e sem doença ativa conhecida ≥ 5 anos antes do registro e de baixo risco potencial de recorrência
    • Câncer de pele não melanoma adequadamente tratado ou lentigo maligna sem evidências de doença
    • Carcinoma adequadamente tratado in situ sem evidências de doença
17. História da carcinomatose leptomeningeal
18. Metástases cerebrais ou compressão da medula espinhal. Nota: Os indivíduos com suspeita de metástases cerebrais na triagem devem ter uma ressonância magnética (preferida) ou TC de preferência com o contraste IV do cérebro antes da entrada do estudo. Os indivíduos que possuem metástases do sistema nervoso central não tratado (SNC) e/ou meningite carcinomatosa identificadas na imagem cerebral da linha de base obtidas durante o período de triagem ou identificadas antes da assinatura da ICF não são elegíveis para participar. Os indivíduos cujas metástases cerebrais foram tratadas podem ser elegíveis, desde que mostrem estabilidade radiográfica (definida como 2 varreduras cerebrais, as quais são obtidas após o tratamento das metástases cerebrais. Essas varreduras de imagem devem ser obtidas com pelo menos quatro semanas de diferença e não mostram evidências de progressão intracraniana). Além disso, quaisquer sintomas neurológicos que se desenvolveram como resultado das metástases cerebrais ou de seu tratamento também devem ter resolvido ou serem estáveis, sem o uso de esteróides, ou são estáveis ​​em uma dose de esteróide de ≤ 10mg/dia de prednisona ou seu equivalente e anti-convulsivantes ≤ 14 dias antes da registro. As metástases cerebrais não serão registradas como lesões -alvo de RECIST na linha de base.
19. O intervalo QT médio corrigido para a freqüência cardíaca usando a fórmula de Fridericia (QTCF) ≥ 470 ms calculada a partir de 3 ECGs (dentro de 15 minutos a 5 minutos de intervalo).
20. História da imunodeficiência primária ativa.
21. Infecção por hepatite ativa conhecida, anticorpo positivo do vírus da hepatite C (HCV), antígeno de superfície do vírus da hepatite B (HBV) (HBSAG) ou anticorpo do núcleo do HBV (anti-HBC), na triagem. Os indivíduos com uma infecção pelo HBV passada ou resolvida (definidos como a presença de anti HBC e ausência de HBSAG) são elegíveis. Os indivíduos positivos para o anticorpo HCV são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase for negativa para o RNA do HCV.
22. Conhecido por ter testado positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) (anticorpos positivos para HIV 1/2).
23. Infecção ativa da tuberculose (avaliação clínica que pode incluir história clínica, exame físico e achados radiográficos, ou testes de tuberculose, de acordo com a prática local).
24. Os indivíduos que estão grávidas ou amamentando ou homens ou mulheres de potencial reprodutivo que não estão dispostos a empregar controle de natalidade efetivos, conforme descrito na Seção 5.5. Nota: O leite materno não pode ser armazenado para uso futuro enquanto o sujeito está sendo tratado em estudo.