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肺移植におけるECMO抗凝固剤としてのLMWH対UFHの前向き観察パイロット研究 (LUX-ET-LT)

2025年6月9日 更新者：Durila Miroslav MUDr. Ph.D.、University Hospital, Motol

肺移植におけるECMO抗凝固剤としてのLMWH対UFH：前向き、観察、およびパイロット研究

この観察パイロット研究の目的は、両側肺移植中の周術期ECMOの抗凝固剤としての非分単位ヘパリン（UFH）と比較して、低分子量ヘパリン（LMWH）の有効性と安全性を評価することです。

この研究が答えようとしている主な質問は次のとおりです。

LMWHは、出血や血栓性合併症の減少とともに、肺移植におけるECMO抗凝固療法のためのUFHの安全で効果的な代替品を提供しますか？

周術期静脈動脈（V-A）ECMOサポートを使用して両側肺移植を受けている患者は、2つの抗凝固戦略のいずれかに割り当てられます。

UFHグループ：ROTEMを使用して監視されている標準UFH抗凝固療法。 LMWHグループ：ROTEMを使用して監視されているエノキサパリンベースの抗凝固療法。 この研究では、周術期の失血、ヘモグロビンレベル、輸血ニーズ、および血栓性イベントを評価します。 追加の分析には、ポイントオブケア（POC）テスト、トロンビン生成テスト（TGT）、および実験室凝固パラメーターを使用した凝固プロファイル評価が含まれます。

調査の概要

状態

募集

条件

詳細な説明

導入：

「体外膜酸素化」（ECMO）として知られる体外循環は、肺移植中の周術期における末端呼吸不全（1-3）または肺機能の一時的な置換のための支持療法の方法です（4）。 前者の場合、それはV-V Ecmo（Veno-Venous Ecmo）ですが、後者の場合はV-A Ecmo（Veno-Arterial Ecmo）です。 Euro-ELSOの推奨によれば、ECMOセットの抗凝固剤として、非断続的なヘパリン（UFH）の使用が推奨されます（5）。 ただし、ECMOの患者の40〜50％は、出血だけでなく血栓性合併症も経験しています（6,7）。 現在、UFHが使用されておらず、代わりに低分子量ヘパリン（LMWH）を使用した標準的な血栓症の予防のみがECMOセット（8,9）の兆候なしに投与されることを示す症例報告と小規模研究が増えています。 ECMOは、PFA 200、Rotem-Platelet、Multiplateなどのデバイスで検出できる原発性止血障害を引き起こすことが示されています。 主な病理には、血小板が含まれ、程度は低い程度はフォン・ウィルブランド因子（VWF）（10-12）が含まれます。 ECMOシステムは、in vivoの動脈循環に匹敵する高流量の「高せん断応力」システムです。 この設定では、いわゆる「白い血栓」が血栓症の形成に大きな役割を果たしています。 抗血小板薬は、一般的に、そのようなシステム、たとえば心臓病や神経学の血栓症を予防するために使用されます。 したがって、初代止血症のECMO誘発性障害、特に血小板プラグ形成の特に障害は、自然にECMOセットの白血球形成と血栓症の予防として機能する可能性があると想定できます。 ただし、静脈系またはECMOカニューレの表面での血栓症の予防、つまり、「赤い血栓形成」の予防は、ヴィルチョウトライアドの存在のために依然として必要です。 LMWHの作用の主なターゲットは因子FXAであり、UFHの主なターゲットは主に因子FIIAであるため、LMWHは出血のリスクが最小限で、血栓症を予防するのに十分であると想定できます。 LMWHは、トロンビンの生成を最小限に抑え、フィブリノーゲンからフィブリンへの変換に限られた程度（つまり、トロンビン時間-TT）にのみ影響することを強調することが重要です。 さらに、ROTEMテストを使用して、UFHとLMWHの両方を監視できます（13-16）。 USが発表した最近の研究は、この仮説をサポートしており、ECMOサポートでの患者におけるLMWHの使用は、抗凝固または血栓症に代わる安全な代替品を表している可能性があることを示唆しています。 この研究は、その使用が出血と血栓性合併症の発生率が比較的低いことを示しています（17）。 したがって、周術期ECMOサポートを伴う肺移植を受けている患者であっても、LMWHは出血のリスクを最小限に抑える血栓形成の予防に適していると想定できます。 この仮説は、UFHがLMWH（18-20）と比較してより高い血小板活性化につながることを発見した研究によって裏付けられています。 一方、12 µg/kgの低用量での活性因子FVIIAの使用は安全であるように（血栓症のイベントを増やすことなく）、心臓手術での術後出血の減少に効果的であるように見えます。 FVIIAは損傷した内皮の部位で作用するため、比較的少量のFVIIAは出血を止めるのに十分であるが、血栓症を引き起こすほど高くないと想定することができます。 さらに、この因子の分離投与は、プロトロンビン複合濃縮物（PCC、FVII、FIX、FXなどを含む）など、内因性凝固経路の軸に作用する因子にも作用する因子を含む他の調製物と比較して、血栓形成性が低いと想定できます（VWFおよびFVIIIを含む）。 したがって、低用量のFVIIAの早期投与は、血栓症のリスクを高めることなく周術期の失血を最小限に抑える効果的な方法である可能性があります（21）。 組換え活性化されたFVIIAの別の特性は、ECMOサポート中に存在する血小板の接着と凝集にプラスの影響を与える能力です（20,22）。

研究の目的と性質：

これは、周術期V-A ECMOサポートと両側肺移植を受けている異なるタイプの抗凝固（LMWH対UFH）の患者の2つのグループを前向きに比較するためのパイロット観察研究です。

仮説：

LMWHの使用は、UFHとの抗凝固の現在の方法と比較して出血速度と血栓性合併症の速度を低下させるECMO抗凝固と血栓症の安全な代替方法を表しています。

方法論：

この研究は、モトル大学病院の倫理委員会によって承認されました。 この研究に登録したすべての患者は、研究とデータ収集への参加に関するインフォームドコンセントに署名します。 ECMOサポートの患者のためにMotol Hospitalで現在使用されている2種類の抗凝固療法があることを患者に説明します。 抗凝固の種類は、麻酔科医の裁量で決定され、患者を可能な限り異なるグループに均等に分割することを目的としています。 異なるタイプの抗凝固（LMWH対UFH）の2つのグループが比較されます。 これはパイロットプロジェクトであるため、合計40人の患者が研究に含まれ、各グループは20人の患者で構成されます。

500 mL以上の失血および進行中の出血、つまり「湿式操作フィールド」の場合、次のMotol University Bleeding Management ProtocolがUFHおよびLMWHグループの両方で開始されます。

  • PFA 200（col/epi）およびRotem（Extem、Intem、Fibtem、Heptem）を調査する
  • PFA 200および/またはCT extem/ct heptemの病理学の場合 - 10-30 ug/kg（組換え活性化因子VIIA）でNovosevenを投与します）
  • すべてのROTEMテスト（Extem、Fibtem、Heptem）を再検討し、必要に応じてそれらを正常化します。
  • 10-30 ug/kgでPCCを管理することにより、CT-Extem> 80S
  • 10-30J/kgでヘマイトPを投与することにより、CT-Heptem> 240Sを正常化します
  • Fibtem Pathologyの場合 - フィブリノーゲン投与の前に10-30 mg/kgでエクサシルを投与し、10-30 mg/kgまたはより正確にHemocompletanを投与することにより、FIBTEMMCF≤10mmを正常化します。 （10-4）x（6.25 x 80 kg）= 3000 mg（1 mmあたり0.5 gのフィブリノーゲンを追加）
  • Extem MCF≤50mmおよびFIBTEMMCF≥10mmで血小板を投与します5-10 mL/kg血小板（成人患者の格差から2 Tu血小板）または血小板≥50-100X109/Lを維持する
  • 出血が続く場合は、XIII -10-30J/kgでXIII -Fibrogamminを与えます
  • PFA col/epi病理学が持続し、出血が続く場合 - 20-40J/kgでヘーマン剤Pを与えます（CT Intemを正しくするためにまだ与えられていない場合）
  • 出血が続く場合は、4時間ごとにnovoseven 10-30 ug/kgを繰り返して合計3回
  • 重度の出血が続く場合は、novoseven 100 ug/kgの全量を提供します
  • 出血が止まらない場合 - 抗凝固/血栓症を中止します

注記：

  • 血液量の50％を超える失血については、Octaplasまたは凍結血漿を検討してください（2000〜3000 mLを超える失血の成人患者で）
  • 正常なpH、カルシウム、マグネシウム、正常症、ヘマトクリット≥0.3を維持する
  • 上記のように5％のアルブミンまたは輸血生成物を投与して、正常血症を維持します（他のコロイドまたは晶端の摂取量を最小限に抑えてみてください）

統計分析：

統計プログラムGraphPadが使用され、ペアのt検定、p <0.05

研究の種類

観察的

入学 (推定)

40

連絡先と場所

このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。

研究連絡先

研究連絡先のバックアップ

研究場所

  • チェコ
    • Czech Republic
      • Prague、Czech Republic、チェコ、150 06
        • 募集
        • University Hospital Motol, 2nd Faculty of Medicine, Charles University in Prague and 3rd Department of Surgery, First Faculty of Medicine, Charles University, and Motol University Hospital, Lung Transplant Program
        • コンタクト：
        • コンタクト：
        • 主任研究者：
          • Miroslav Durila, prof. M.D., Ph.D., MHA
        • 副調査官：
          • Kristyna Petrovicova, M.D.
        • 副調査官：
          • Gabriela Holubova, M.D.

参加基準

研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。

適格基準

就学可能な年齢

  • 大人
  • 高齢者

健康ボランティアの受け入れ

いいえ

サンプリング方法

非確率サンプル

調査対象母集団

研究集団は、プラハのモトル病院で手術を受けるチェコ共和国とスロバキアからの両側肺移植のために示された患者で構成されます。

説明

包含基準：

  1. ⃣成人（18歳以上）。
  2. per術後の静脈動脈（V-A）ECMOサポートを伴う両側肺移植を受けている患者。
  3. invering麻酔科医によって決定されるように、UFHまたはLMWHのいずれかによる周術期抗凝固を計画しました。
  4. segrated法的に承認された代表者が提供するインフォームドコンセントまたは同意を提供する能力。

除外基準：

  1. commo肺移植の橋としてECMOを受けている患者。
  2. eCMOの術後継続を必要とする患者。
  3. per術周術期喪失≥3,000mLの患者。
  4. 肺肺再移植を受けている患者。
  5. severy重度の凝固障害または出血性障害の病歴。
  6. ant抗血小板または抗凝固療法の積極的な使用（研究抗凝固剤を除く）。
  7. heparin既知のヘパリン誘発性血小板減少症（HIT）。
  8. dialysy透析を必要とする重度の肝機能障害（子どものC）または末期腎疾患。
  9. credant妊娠または母乳育児の女性。

研究計画

このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。

研究はどのように設計されていますか？

デザインの詳細

コホートと介入

グループ/コホート
UFH抗凝固グループ

このグループの参加者は、二国間肺移植のための周術期の静脈動脈（V-A）ECMOサポート中に、標準的な抗凝固レジメンとして、非断続的なヘパリン（UFH）を受け取ります。

UFH管理：

20-40 IU/kg UFHのボーラスは、ECMO開始の30分前に投与されます。

2-6 ml/h（希釈：100 mg/50 ml）の連続UFH注入が維持されます。

凝固監視：

ROTEM（Extem、Intem、Heptem、Fibtem）は、リアルタイム評価に使用されます。 ターゲットCT Intem/CT Heptem比は、抗凝固調整をガイドするために1.2-1.5に維持されます。

凝固と止血の評価：

標準的な実験室凝固検査（APTT、PT、TT、フィブリノーゲン、FXIII、Dダイマー、抗XA、血小板数、ヘモグロビン、ヘマトクリット）は、事前定義された時期模様で行われます。

ポイントオブケア（POC）テストとトロンビン生成試験（TGT）は、追加の評価に使用されます。
LMWH抗凝固群

このグループの参加者は、両側肺移植のための周術期の静脈動脈（V-A）ECMOサポート中に、代替抗凝固戦略として低分子量ヘパリン（LMWH）を受け取ります。

LMWH管理：

20-40 IU/kg LMWH（エノキサパリン）のボーラスは、ECMO開始の30分前に投与されます。

2-6 ml/h（希釈：100 mg/50 ml）の連続LMWH注入が維持されます。

凝固監視：

ROTEM（Extem、Intem、Heptem、Fibtem）は、リアルタイム評価に使用されます。 CT Intem/CT Heptemの差は、抗凝固調整をガイドするために20〜30秒に維持されます。

凝固と止血の評価：

標準的な実験室凝固検査（APTT、PT、TT、フィブリノーゲン、FXIII、Dダイマー、抗XA、血小板数、ヘモグロビン、ヘマトクリット）は、事前定義された時期模様で行われます。

ポイントオブケア（POC）テストとトロンビン生成試験（TGT）は、追加の評価に使用されます。

この研究は何を測定していますか？

主要な結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
周術期の失血
時間枠：手術の終了時に術中に測定。
手術中に失われた血液の総体積（ミリリットル、ML）。灌漑液を減算した後、手術の終了時に吸引キャニスターで収集された量として測定されました。
手術の終了時に術中に測定。
手術中および手術後24時間以内にヘモグロビンレベルの変化
時間枠：術中：ヘモグロビンの術前レベルから手術の終了までの変化。術後：術前レベルから術後24時間へのヘモグロビンの変化。
ベースライン（術前）および手術の終了時および手術後24時間後に測定されたヘモグロビンレベル（G/L）の違い。 この結果は、周術期の失血の程度と、酸素摂取能力への影響を評価します。
術中：ヘモグロビンの術前レベルから手術の終了までの変化。術後：術前レベルから術後24時間へのヘモグロビンの変化。
手術中および手術後24時間以内に輸血要件
時間枠：術中：手術中に投与されるPRBC輸血。術後：手術後最初の24時間以内に投与されるPRBC輸血。
術中および術後最初の24時間以内に患者に輸送された詰められた赤血球（PRBC）ユニットの総数。 この結果は、ECMO支持肺移植における失血の程度と輸血サポートの必要性を評価します。
術中：手術中に投与されるPRBC輸血。術後：手術後最初の24時間以内に投与されるPRBC輸血。
外側および術後24時間以内に血栓性合併症の発生率。
時間枠：術中：手術中に発生する血栓性イベント。術後：手術後24時間以内に発生する血栓症のイベント。

ECMO回路血栓症、深部静脈血栓症（DVT）、動脈血栓症、肺塞栓症（PE）、心筋梗塞（MI）、および虚血性STROKE（CVA）など、術中および術後最初の24時間以内に発生する血栓症のイベントの数。

血栓症の合併症は、臨床徴候、イメージング研究、および実験室の結果に基づいて特定されます。

緊急のECMO置換を必要とするECMO回路血栓症。 動脈または静脈血栓症による肢虚血。 超音波によって確認された、50％を超える管腔閉塞を伴う深部静脈血栓症（DVT）。

CT肺血管造影によって確認された肺塞栓症（PE）。 心電図の変化と心臓バイオマーカーに基づいて診断される心筋梗塞（MI）。

神経学的検査と脳イメージング（CT/MRI）によって確認された虚血脳卒中（CVA）。
術中：手術中に発生する血栓性イベント。術後：手術後24時間以内に発生する血栓症のイベント。

二次結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
ポイントオブケア（POC）テストによって評価される凝固プロファイル
時間枠：抗凝固投与の前。抗凝固から5分後。継続的な出血「湿潤手術場」を伴う≥500mLの失血。 Novoseven（アクティブ化されたFVIIA）の5分後。 ECMO脱林の前の手術の終了時。 ICU入場時

ROTEM SIGMAおよびPFA-200を含むポイントオブケア（POC）テストを使用した凝固機能の評価は、肺閉じ込めにおける周術期ECMOサポート中のLMWHとUFH抗凝固戦略の間の止血プロファイルの違いを評価します。

ROTEM SIGMA：EXTEM、INTEM、FIBTEM、HEPTEM-PARAMETERS CT（秒）、CFT（秒）、MCF（MM）、ML（％）PFA-200：COL/EPIテストCTのCOL/EPIテスト
抗凝固投与の前。抗凝固から5分後。継続的な出血「湿潤手術場」を伴う≥500mLの失血。 Novoseven（アクティブ化されたFVIIA）の5分後。 ECMO脱林の前の手術の終了時。 ICU入場時
トロンビン生成試験（TGT）によって評価される凝固プロファイル
時間枠：抗凝固投与の前。抗凝固から5分後。継続的な出血「湿潤手術場」を伴う≥500mLの失血。 Novoseven（アクティブ化されたFVIIA）の5分後。 ECMO脱林の前の手術の終了時。 ICU入場時

トロンビン生成試験（TGT）を使用した凝固電位とトロンビン生成能力の評価は、ECMOがサポートする肺移植における止血機能に対するLMWH対UFHの効果を比較します。

測定された重要なパラメーター：

数分での遅れ時間（トロンビン形成の開始）。 ナノモルのピークトロンビン濃度（最大トロンビンレベル）。 数分でピーク（トロンビン生成の速度）までの時間。 ナノモル分で内因性トロンビンポテンシャル（ETP）（総トロンビンが形成された）。
抗凝固投与の前。抗凝固から5分後。継続的な出血「湿潤手術場」を伴う≥500mLの失血。 Novoseven（アクティブ化されたFVIIA）の5分後。 ECMO脱林の前の手術の終了時。 ICU入場時
標準的な臨床検査で評価された凝固プロファイル
時間枠：抗凝固投与の前。抗凝固から5分後。継続的な出血「湿潤手術場」を伴う≥500mLの失血。 Novoseven（アクティブ化されたFVIIA）の5分後。 ECMO脱林の前の手術の終了時。 ICU入場時

標準的な臨床検査を使用した凝固状態の評価は、ECMO支持肺移植におけるLMWHとUFH抗凝固戦略の間の止血プロファイルの違いを評価します。

血液サンプルは、以下を含む標準的な凝固パラメーターについて分析されます。

秒単位で部分的なトロンボプラスチン時間（APTT）を活性化しました。 数秒でのプロトロンビン時間（PT）。 数秒でトロンビン時間（TT）。 G/Lのフィブリノーゲンレベル。 因子XIII（FXIII）レベルの％。 Mg/L FeuのDダイマー。 Mg/Lのフィブリンモノマー（FM）。 ％のアンチトロンビン活性。 IU/mlの抗XAレベル。 g/lの血小板数x109/Lヘモグロビン。
抗凝固投与の前。抗凝固から5分後。継続的な出血「湿潤手術場」を伴う≥500mLの失血。 Novoseven（アクティブ化されたFVIIA）の5分後。 ECMO脱林の前の手術の終了時。 ICU入場時

協力者と研究者

ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。

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University Hospital, Motol

出版物と役立つリンク

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一般刊行物

研究記録日

これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。

主要日程の研究

研究開始 (実際)

2025年5月1日

一次修了 (推定)

2025年12月31日

研究の完了 (推定)

2025年12月31日

試験登録日

最初に提出

2025年2月21日

QC基準を満たした最初の提出物

2025年3月4日

最初の投稿 (実際)

2025年3月11日

学習記録の更新

投稿された最後の更新 (実際)

2025年6月10日

QC基準を満たした最後の更新が送信されました

2025年6月9日

最終確認日

2025年6月1日

詳しくは

本研究に関する用語

キーワード

追加の関連 MeSH 用語

その他の研究ID番号

  • EK-704-24

個々の参加者データ (IPD) の計画

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IPD プランの説明

アウトカム測定（一次および二次エンドポイント）研究研究に関連する臨床検査結果有害事象データ

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  • STUDY_PROTOCOL
  • ICF

医薬品およびデバイス情報、研究文書

米国FDA規制医薬品の研究

いいえ

米国FDA規制機器製品の研究

いいえ

米国で製造され、米国から輸出された製品。

いいえ

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