Проспективное экспериментальное исследование наблюдения LMWH по сравнению с UFH в качестве антикоагуляции ECMO при трансплантации легких (LUX-ET-LT)

Введение:

Экстракорпоральная циркуляция, известная как «экстракорпоральная мембранная оксигенация» (ECMO), представляет собой метод поддерживающей терапии терминальной дыхательной недостаточности (1-3) или временной замены функции легких в периоперационном периоде во время трансплантации легких (4). В первом случае это V-V ECMO (Ven-Venous ECMO), в то время как в последнем случае это V-A ECMO (Ven-Arterial ECMO). Согласно рекомендациям Euro-Elso, использование нефракционированного гепарина (UFH) рекомендуется в качестве антикоагуляции набора ECMO (5). Тем не менее, 40-50% пациентов на ЭКМО испытывают не только кровотечение, но и тромботические осложнения (6,7). В настоящее время наблюдается все больше сообщений о случаях и небольших исследований, показывающих, что UFH не используется, и вместо этого вводится только стандартная профилактика тромбоза с низким молекулярным гепарином (LMWH) без признаков тромбоза в наборе ECMO (8,9). Было показано, что ECMO вызывает нарушение первичного гемостаза, который может быть обнаружен такими устройствами, как PFA 200, Rotem-Platelet и Multiplate. Основная патология включает в себя тромбоциты и, в меньшей степени, фактор фон Виллебранда (VWF) (10-12). Система ECMO представляет собой систему с высоким уровнем напряжения с высоким уровнем сдвига, которая сопоставима с артериальной циркуляцией in vivo. В этой обстановке так называемый «белый тромб» играет важную роль в формировании тромбоза. Антиагреганные препараты обычно используются для предотвращения тромбоза в такой системе, например, в кардиологии и неврологии. Таким образом, можно предположить, что индуцированное ECMO нарушение первичного гемостаза, в частности, нарушение формирования тромбоцитов, может естественно служить профилактикой образования белого тромба и тромбоза набора ECMO. Тем не менее, профилактика тромбоза в венозной системе или на поверхности ECMO канюль, то есть профилактика «формирования красного тромба», все еще необходимо из -за существования триады Virchow. Поскольку основной целью действия LMWH является фактор FXA, а основной целью UFH является в основном фактор FIIA, можно предположить, что LMWH может быть достаточным для предотвращения тромбоза с минимальным риском кровотечения. Важно подчеркнуть, что LMWH только минимально блокирует генерацию тромбина и влияет на преобразование фибриногена в фибрин только в ограниченной степени (то есть время тромбина - TT), в отличие от UFH. Кроме того, тестирование Rotem может использоваться для мониторинга UFH и LMWH (13-16). Недавнее исследование, опубликованное в США, подтверждает эту гипотезу, и предполагает, что использование LMWH у пациентов с поддержкой ECMO может представлять собой безопасную альтернативу антикоагуляции или тромбопрофилактике. Исследование показывает, что его использование привело к относительно низкой частоте кровотечений и тромботических осложнений (17). Таким образом, можно предположить, что LMWH будет подходящим и эффективным для профилактики образования тромба с минимальным риском кровотечения, даже у пациентов, перенесших трансплантацию легких с периоперационной поддержкой ECMO. Эта гипотеза подтверждается исследованиями, которые обнаружили, что UFH приводит к более высокой активации тромбоцитов по сравнению с LMWH (18-20). С другой стороны, использование активированного фактора FVIIA в низких дозах 12 мкг/кг, по -видимому, является безопасным (без увеличения тромботических событий) и эффективно для снижения послеоперационного кровотечения в хирургии сердца. Поскольку FVIIA действует на месте поврежденного эндотелия, можно предположить, что относительно небольшие дозы fviia будут достаточными для прекращения кровотечения, но не настолько высоки, чтобы вызвать тромбоз. Кроме того, можно предположить, что изолированное введение этого фактора может быть менее тромбогенным по сравнению с другими препаратами, которые также содержат факторы, действующие на оси внутреннего пути свертывания, такими как концентрат комплекса протромбинов (PCC, содержит FII, FVII, FIX, FX) или Haemate P (содержит VWF и FVIII). Следовательно, раннее введение в низкую дозу FVIIA может представлять собой эффективный способ минимизации периоперационной кровопотери без увеличения риска тромбоза (21). Другим свойством рекомбинантного активированного FVIIA является его способность положительно влиять на адгезию и агрегацию тромбоцитов, которая присутствует во время поддержки ECMO (20,22).

Цель и характер исследования:

Это пилотное обсервационное исследование для проспективного сравнения двух групп пациентов с различными типами антикоагуляции (LMWH против UFH), подвергающихся двусторонней трансплантации легких с периоперационной поддержкой V-A ECMO.

Гипотеза:

Использование LMWH представляет собой безопасный альтернативный метод антикоагуляции и тромбопрофилактики ECMO, который снижает скорость кровотечения и тромботических осложнений по сравнению с текущим методом антикоагуляции с UFH.

Методология:

Исследование было одобрено комитетом по этике больницы Университета Мотол. Все пациенты, зарегистрированные в исследовании, будут подписывать информированное согласие на участие в исследовании и сборе данных. Пациентам будет объяснена, что существует два типа антикоагуляции, которые в настоящее время стандартно используются в больнице Motol для пациентов с поддержкой ECMO. Тип антикоагуляции будет определяться по усмотрению анестезиолога, с целью разделения пациентов как можно более равномерно на различные группы. Будут сравниваются две группы пациентов с различными типами антикоагуляции (LMWH против UFH). Поскольку это пилотный проект, в исследование будет включено 40 пациентов, причем каждая группа составляет 20 пациентов.

В случае кровопотери ≥ 500 мл и продолжающегося кровотечения, то есть «влажное рабочее поле», следующий протокол управления кровотечением Motol будет инициирован как в группе UFH, так и в группе LMWH:

• Исследовать PFA 200 (COL/EPI) и ROTEM (Extem, Intem, Fibtem и Heptem)
• В случае патологии PFA 200 и/или CT Extem/CT Heptem - Администрирование Novoseven при 10-30 мкг/кг (рекомбинантный активированный фактор VIIA)
• повторно проверьте все тесты Rotem (Temem, Fibtem, Heptem) и, если необходимо, нормализовать их:
• CT-Extem> 80S, администрируя PCC при 10-30 мкг/кг
• Нормализовать CT-Heptem> 240S путем введения Hemate P при 10-30J/кг
• Для патологии Fibtem - Администрирование экзасила при 10-30 мг/кг перед введением фибриногена и нормализуйте MCF Fibtem ≤10 мм путем введения кровоизместила при 10-30 мг/кг - или точнее: желаемый MCF - текущий MCF x 6,25 мг/кг, например. (10 - 4) x (6,25 x 80 кг) = 3000 мг (добавить 0,5 г фибриногена на 1 мм)
• Администрирование тромбоцитов в эксти MCF ≤ 50 мм и Fibtem MCF ≥ 10 мм введения 5-10 мл/кг тромбоцитов (2 ТУ ТАФЕЛЕТА от афереза ​​у взрослого пациента) или поддерживать тромбоциты ≥ 50-100 x109/л.
• Если кровотечение продолжается дать фактор XIII - фиброгаммин при 10-30J/кг
• Если патология PFA COL/EPI сохраняется, а кровотечение продолжается - дайте Hemate P при 20-40J/кг (если еще не дано правильному CT Intem)
• Если кровотечение продолжается, повторяйте Novoseven 10-30 мкг/кг каждые 4 часа в общей сложности 3 раза
• Если сильное кровотечение продолжается, дайте полную дозу Novoseven 100 мкг/кг
• Если кровотечение не останавливается - прекращение антикоагуляции/тромбопрофилактики

Примечание:

• Что касается кровопотери более 50% от объема крови, рассмотрим октаплас или замороженную плазму (у взрослого пациента с потерей крови за 2000-3000 мл)
• Поддерживайте нормальный pH, кальций, магний, нормотермию и гематокрит ≥0,3 (требуется для нормального первичного гемостаза)
• Администрировать 5% продуктов альбумина или трансфузии, как указано выше, чтобы поддерживать нормоволемию (попробуйте минимизировать потребление других коллоидов или кристаллоидов)

Статистический анализ:

Будет использована статистическая программа GraphPad, парный t-критерий, р <0,05