Estudo piloto observacional prospectivo de LMWH versus UFH como anticoagulação da ECMO no transplante de pulmão (LUX-ET-LT)

Introdução:

A circulação extracorpórea conhecida como "oxigenação da membrana extracorpórea" (ECMO) é um método de terapia de suporte para insuficiência respiratória terminal (1-3) ou substituição temporária da função pulmonar no período perioperatório durante o transplante de pulmão (4). No primeiro caso, é o V-V ECMO (ECMO venoidal), enquanto neste último caso é o V-A ECMO (ECMO veno-arterial). De acordo com as recomendações do euro-else, o uso de heparina não fracionada (UFH) é recomendada como anticoagulação do conjunto ECMO (5). No entanto, 40-50% dos pacientes na experiência da ECMO não apenas sangrando, mas também complicações trombóticas (6,7). Atualmente, existe um número crescente de relatos de casos e pequenos estudos mostrando que a UFH não é usada e, em vez disso, apenas a profilaxia padrão da trombose com heparina de baixo peso molecular (LMW) é administrada sem sinais de trombose no conjunto de ECMO (8,9). Demonstrou-se que a ECMO causa hemostasia primária prejudicada, que pode ser detectada por dispositivos como o PFA 200, Rotem-plaquetário e multiplacto. A principal patologia envolve plaquetas e, em menor grau, o fator de von Willebrand (VWF) (10-12). O sistema ECMO é um sistema de "tensão de cisalhamento alto" de alto fluxo que é comparável à circulação arterial in vivo. Nesse cenário, o chamado "trombo branco" desempenha um papel importante na formação de trombose. Os medicamentos antiplaquetários são comumente usados ​​para prevenir a trombose nesse sistema, por exemplo, em cardiologia e neurologia. Assim, pode-se supor que o comprometimento induzido pela ECMO da hemostasia primária, especificamente com deficiência de plaquetas, poderia servir naturalmente como uma prevenção da formação de trombo branca e trombose do conjunto de ECMO. No entanto, a prevenção da trombose no sistema venoso ou na superfície das cânulas ecmo, isto é, a prevenção da "formação de trombo vermelha", ainda é necessária devido à existência da tríade de Virchow. Como o principal alvo de ação do LMW é o fator FXA e o principal alvo da UFH é principalmente o fator Fiia, pode -se supor que a MLM pode ser suficiente para prevenir a trombose, com o risco mínimo de sangramento. É importante enfatizar que o LMWH apenas bloqueia minimamente a geração de trombina e afeta a conversão de fibrinogênio em fibrina apenas em uma extensão limitada (isto é, tempo de trombina - TT), diferentemente da UFH. Além disso, o teste do ROTEM pode ser usado para monitorar UFH e LMWH (13-16). Um estudo recente publicado pela US apóia essa hipótese e sugere que o uso de LMPH em pacientes no suporte da ECMO pode representar uma alternativa segura à anticoagulação ou tromboprofilaxia. O estudo mostra que seu uso resultou em uma incidência relativamente baixa de sangramento e complicações trombóticas (17). Assim, pode -se supor que a LMWH será adequada e eficaz para a prevenção da formação de trombos com risco mínimo de sangramento, mesmo em pacientes submetidos ao transplante de pulmão com suporte perioperatório à ECMO. Essa hipótese é apoiada por estudos que descobriram que a UFH leva a uma maior ativação de plaquetas em comparação com a LMWH (18-20). Por outro lado, o uso do fator ativado FVIIA em doses baixas de 12 µg/kg parece ser seguro (sem aumentar os eventos trombóticos) e eficaz na redução do sangramento pós -operatório em cirurgia cardíaca. Como o FVIIA atua no local do endotélio danificado, pode -se supor que doses relativamente pequenas de FVIIA serão suficientes para parar de sangrar, mas não tão altas que causar trombose. Além disso, pode -se supor que a administração isolada desse fator pode ser menos trombogênica em comparação com outras preparações que também contêm fatores que atuam nos eixos da via de coagulação intrínseca, como o complexo de protrombina concentrado (PCC, contém FII, FVII, Fix) ou hemato de P (contém VWF e FVIii). Portanto, a administração precoce do FVIIA de baixa dose pode representar uma maneira eficaz de minimizar a perda de sangue perioperatória sem aumentar o risco de trombose (21). Outra propriedade do FVIIA ativado recombinante é sua capacidade de afetar positivamente a adesão e a agregação de plaquetas, o que está presente durante o suporte da ECMO (20,22).

Objetivo e natureza do estudo:

Este é um estudo de observação piloto para comparar prospectivamente dois grupos de pacientes com diferentes tipos de anticoagulação (LMW vs. UFH) submetidos a transplante bilateral de pulmão com suporte perioperatório à ECMO V-A.

Hipótese:

O uso de LMWS representa um método alternativo seguro de anticoagulação da ECMO e tromboprofilaxia que reduz a taxa de sangramento e complicações trombóticas em comparação com o método atual de anticoagulação com a UFH.

Metodologia:

O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética do Motol University Hospital. Todos os pacientes inscritos no estudo assinarão um consentimento informado para a participação no estudo e na coleta de dados. Será explicado aos pacientes que existem dois tipos de anticoagulação atualmente usados ​​no Hospital Motol para pacientes com suporte à ECMO. O tipo de anticoagulação será determinado a critério do anaestesiologista, com o objetivo de dividir os pacientes o mais uniformemente possível em diferentes grupos. Dois grupos de pacientes com diferentes tipos de anticoagulação (LMWH vs. UFH) serão comparados. Como este é um projeto piloto, um total de 40 pacientes será incluído no estudo, com cada grupo compreendendo 20 pacientes.

No caso de perda de sangue ≥ 500 ml e sangramento contínuo, ou seja, "campo operacional úmido", o seguinte protocolo de gerenciamento de sangramento da Universidade de Motol será iniciado no grupo UFH e LMWH:

• Investigue PFA 200 (Col/Epi) e Rotem (extem, Intem, Fibtem e Heptem)
• No caso de patologia do PFA 200 e/ou CT extem/CT Heptem - Administre Novoseven a 10-30 ug/kg (fator VIIa ativado recombinante)
• Reexamina todos os testes de Rotem (extem, fibtem, heptem) e, se necessário, normalize-os:
• CT-Extem> 80s, administrando PCC a 10-30 ug/kg
• Normalizar CT-heptem> 240s administrando hemate p a 10-30J/kg
• Para Patologia Fibtem - Administre exacil a 10-30 mg/kg antes da administração de fibrinogênio e normalize o Fibtem MCF ≤10 mm, administrando o hemocompletano a 10-30 mg/kg - ou mais precisamente: MCF desejado - atual MCF x 6,25 mg/kgg.g.g. (10 - 4) x (6,25 x 80 kg) = 3000 mg (adicione 0,5 g de fibrinogênio por 1 mm)
• Administre plaquetas em Extem MCF ≤ 50mm e Fibtem MCF ≥ 10mm Administre 5-10 ml/kg de plaquetas (2 plaquetas Tu da Apherese em um paciente adulto) ou mantenha plaquetas ≥ 50-100 x109/L
• Se o sangramento continuar, dê o fator xiii - fibrogamina a 10-30J/kg
• Se a patologia do PFA col/epi persistir e o sangramento continuar - dê hemate p em 20-40J/kg (se ainda não for dado para corrigir o Intem de CT)
• Se o sangramento continuar, repita novembro de sete 10-30 ug/kg a cada 4 horas por um total de 3 vezes
• Se o sangramento severo continuar, dê dose total de novembro de 100 ug/kg
• Se o sangramento não parar - interromper a anticoagulação/tromboprofilaxia

Observação:

• Para perda de sangue acima de 50% do volume sanguíneo, considere octaplas ou plasma congelado (em um paciente adulto com perda de sangue acima de 2000-3000 ml)
• Mantenha o pH normal, cálcio, magnésio, normotermia e hematócrito ≥0,3 (necessário para a hemostase primária normal)
• Administre produtos de albumina a 5% ou transfusão como acima para manter a normovolemia (tente minimizar a ingestão de outros colóides ou cristalóides)

Análise Estatística:

Programa estatístico GraphPad será usado, teste t emparelhado, p <0,05