Studio pilota osservazionale prospettico di LMWH rispetto a UFH come anticoagulazione ECMO nel trapianto polmonare (LUX-ET-LT)

Introduzione:

La circolazione extracorporeale nota come "ossigenazione della membrana extracorporea" (ECMO) è un metodo di terapia di supporto per l'insufficienza respiratoria terminale (1-3) o la sostituzione temporanea della funzione polmonare nel periodo perioperatorio durante il trapianto polmonare (4). Nel primo caso, è V-V ECMO (Vene-Vious ECMO), mentre nel secondo caso è V-A ECMO (ECMO veno-arterioso). Secondo le raccomandazioni Euro-ELSO, l'uso di eparina non frazionata (UFH) è raccomandato come anticoagulazione del set ECMO (5). Tuttavia, il 40-50% dei pazienti in ECMO sperimenta non solo sanguinamento ma anche complicanze trombotiche (6,7). Al giorno d'oggi, c'è un numero crescente di casi clinici e piccoli studi che dimostrano che UFH non viene utilizzato e invece solo la profilassi standard di trombosi con eparina a basso peso molecolare (LMWH) viene somministrata senza segni di trombosi nel set ECMO (8,9). È stato dimostrato che l'ECMO provoca emostasi primaria compromessa, che può essere rilevata da dispositivi come PFA 200, piastra rotem e moltiplicate. La patologia principale coinvolge piastrine e in misura minore il fattore von Willebrand (VWF) (10-12). Il sistema ECMO è un sistema di "forte sollecitazione di taglio" ad alto flusso paragonabile alla circolazione arteriosa in vivo. In questo contesto, il cosiddetto "trombo bianco" svolge un ruolo importante nella formazione di trombosi. I farmaci antipiastrinici sono comunemente usati per prevenire la trombosi in tale sistema, ad esempio in cardiologia e neurologia. Pertanto, si può presumere che la compromissione dell'emostasi primaria indotta dall'ecmo, specificamente compromessa la formazione di plug piastriniche, possa naturalmente servire come prevenzione della formazione di trombo bianco e trombosi dell'insieme ECMO. Tuttavia, la prevenzione della trombosi nel sistema venoso o sulla superficie delle cannule ECMO, cioè la prevenzione della "formazione di trombo rosso", è ancora necessaria a causa dell'esistenza della triade di Virchow. Poiché l'obiettivo principale dell'azione di LMWH è il fattore FXA e l'obiettivo principale di UFH è principalmente il fattore FIIA, si può presumere che LMWH potrebbe essere sufficiente per prevenire la trombosi, con un rischio minimo di sanguinamento. È importante sottolineare che LMWH solo blocca minimamente la generazione di trombina e influisce sulla conversione del fibrinogeno in fibrina solo in misura limitata (cioè tempo di trombina - TT), a differenza di UFH. Inoltre, i test di Rotem possono essere utilizzati per monitorare sia UFH che LMWH (13-16). Un recente studio pubblicato da US supporta questa ipotesi e suggerisce che l'uso di LMWH nei pazienti con supporto ECMO può rappresentare un'alternativa sicura all'anticoagulazione o alla tromboprofilassi. Lo studio mostra che il suo uso ha comportato un'incidenza relativamente bassa di sanguinamento e complicanze trombotiche (17). Pertanto, si può presumere che LMWH sarà adatto ed efficace per la prevenzione della formazione di trombo con un rischio minimo di sanguinamento, anche nei pazienti sottoposti a trapianto polmonare con supporto perioperatorio ECMO. Questa ipotesi è supportata da studi che hanno scoperto che UFH porta a una maggiore attivazione piastrinica rispetto a LMWH (18-20). D'altra parte, l'uso di FVIIA del fattore attivato a basse dosi di 12 µg/kg sembra essere sicuro (senza aumentare gli eventi trombotici) ed efficace nel ridurre il sanguinamento postoperatorio nella chirurgia cardiaca. Poiché FVIIA agisce nel sito dell'endotelio danneggiato, si può presumere che dosi relativamente piccole di FVIIA saranno sufficienti per smettere di sanguinare, ma non così elevate da causare trombosi. Inoltre, si può presumere che la somministrazione isolata di questo fattore possa essere meno trombogenica rispetto ad altri preparati che contengono anche fattori che agiscono sugli assi della via di coagulazione intrinseca, come il concentrato complesso di protrombina (PCC, contiene FII, FVII, Fix, FX) o Haemate P (contiene VWF e FVII). Pertanto, la somministrazione precoce di FVIIA a basso dosaggio può rappresentare un modo efficace per ridurre al minimo la perdita di sangue perioperatoria senza aumentare il rischio di trombosi (21). Un'altra proprietà della FVIIA attivata ricombinante è la sua capacità di influenzare positivamente l'adesione e l'aggregazione piastrinica, che è presente durante il supporto ECMO (20,22).

Obiettivo e natura dello studio:

Questo è uno studio osservazionale pilota per confrontare prospetticamente due gruppi di pazienti con diversi tipi di anticoagulanti (LMWH vs. UFH) sottoposti a trapianto di polmone bilaterale con supporto ECMO V-A perioperatorio.

Ipotesi:

L'uso di LMWH rappresenta un metodo alternativo sicuro di anticoagulazione ECMO e tromboprofilassi che riduce il tasso di sanguinamento e complicanze trombotiche rispetto all'attuale metodo di anticoagulazione con UFH.

Metodologia:

Lo studio è stato approvato dal comitato etico dell'ospedale universitario di Motol. Tutti i pazienti arruolati nello studio firmeranno un consenso informato per la partecipazione allo studio e alla raccolta dei dati. Sarà spiegato ai pazienti che esistono due tipi di anticoagulazione che sono attualmente utilizzati standard all'ospedale Motol per i pazienti con supporto ECMO. Il tipo di anticoagulazione sarà determinato a discrezione dell'anestesista, con l'obiettivo di dividere i pazienti il ​​più uniformemente possibile in diversi gruppi. Verranno confrontati due gruppi di pazienti con diversi tipi di anticoagulazione (LMWH vs. UFH). Poiché si tratta di un progetto pilota, un totale di 40 pazienti saranno inclusi nello studio, con ciascun gruppo che comprende 20 pazienti.

In caso di perdita di sangue ≥ 500 ml e sanguinamento in corso, cioè "campo operativo a umido", il seguente protocollo di gestione del sanguinamento della Motol sarà avviato nel gruppo UFH e LMWH:

• Indagare PFA 200 (COL/EPI) e Rotem (Extem, Intem, Fibtem ed Eptem)
• In caso di patologia di PFA 200 e/o CT Extem/CT Heptem - somministrare Novoseven a 10-30 ug/kg (fattore VIIA attivato ricombinante)
• Riesaminare tutti i test rotm (extem, fibtem, eptem) e se necessario normalizzarli:
• CT-EXTEM> 80S amministrando PCC a 10-30 ug/kg
• Normalizzare CT-EPPETM> 240s somministrando Hemate P a 10-30J/kg
• Per patologia FIBTEM - Somministrare l'esacil a 10-30 mg/kg prima della somministrazione di fibrinogeno e normalizzare FIBTEM MCF ≤10 mm somministrando Hemocompletan a 10-30 mg/kg - o più precisamente: MCF desiderato - Current MCF X 6,25 mg/kg ad es. (10 - 4) x (6,25 x 80 kg) = 3000 mg (aggiungi 0,5 g di fibrinogeno per 1 mM)
• Somministrare le piastrine a Extem MCF ≤ 50mm e FIBTEM MCF ≥ 10 mm Somministrare 5-10 ml/kg di piastrine (2 piastrine TU dall'aferesi in un paziente adulto) o mantenere piastrine ≥ 50-100 x109/L
• Se il sanguinamento continua a dare il fattore XIII - fibrogammin a 10-30J/kg
• Se la patologia PFA COL/EPI persiste e il sanguinamento continua - Dai Hemate P a 20-40J/kg (se non già dato a CT Intem corretto)
• Se il sanguinamento continua, ripeti novoseven 10-30 ug/kg ogni 4 ore per un totale di 3 volte
• Se il sanguinamento grave continua, dai una dose completa di novoseven 100 ug/kg
• Se il sanguinamento non si ferma, interrompere l'anticoagulazione/tromboprofilassi

Nota:

• Per una perdita di sangue superiore al 50% del volume del sangue, considerare ottaplas o plasma congelato (in un paziente adulto con perdita di sangue superiore a 2000-3000 ml)
• Mantenere pH normale, calcio, magnesio, normotermia ed ematocrito ≥0,3 (richiesto per l'emostasi primaria normale)
• Somministrare i prodotti di albumina o trasfusione al 5% come sopra per mantenere la normovolmia (prova a ridurre al minimo l'assunzione di altri colloidi o cristalloidi)

Analisi statistica:

Verrà utilizzato il grafico del programma statistico, T-test accoppiato, p <0,05