Estudio piloto observacional prospectivo de LMWH versus UFH como anticoagulación ECMO en el trasplante de pulmón (LUX-ET-LT)

Introducción:

La circulación extracorpórea conocida como "oxigenación de membrana extracorpórea" (ECMO) es un método de terapia de apoyo para la insuficiencia respiratoria terminal (1-3) o el reemplazo temporal de la función pulmonar en el período perioperatorio durante el trasplante de pulmón (4). En el primer caso, es V-V ECMO (ECMO venovenoso), mientras que en el último caso es V-A ECMO (ECMO veno-arterial). Según las recomendaciones Euro-Elso, se recomienda el uso de heparina no fraccionada (UFH) como anticoagulación del conjunto ECMO (5). Sin embargo, el 40-50% de los pacientes con ECMO experimentan no solo sangrado sino también complicaciones trombóticas (6,7). Hoy en día, hay un número creciente de informes de casos y pequeños estudios que muestran que UFH no se usa y, en cambio, solo se administra la profilaxis de trombosis estándar con la heparina de bajo peso molecular (LMWPR) sin signos de trombosis en el conjunto de ECMO (8,9). Se ha demostrado que ECMO causa hemostasia primaria deteriorada, que puede detectarse mediante dispositivos como el PFA 200, Rotem-Platelet y Multiplicar. La patología principal implica plaquetas y, en menor medida, el factor von Willebrand (VWF) (10-12). El sistema ECMO es un sistema de "alto esfuerzo cortante" de alto flujo que es comparable a la circulación arterial in vivo. En este entorno, el llamado "trombo blanco" juega un papel importante en la formación de trombosis. Los fármacos antiplaquetarios se usan comúnmente para prevenir la trombosis en dicho sistema, por ejemplo, en cardiología y neurología. Por lo tanto, se puede suponer que el deterioro inducido por ECMO de la hemostasia primaria, específicamente deteriorada la formación de tapones de plaquetas, podría servir naturalmente como una prevención de la formación de trombos blancos y la trombosis del conjunto ECMO. Sin embargo, la prevención de la trombosis en el sistema venoso o en la superficie de las cánulas ECMO, es decir, la prevención de la "formación de trombo rojo", todavía es necesaria debido a la existencia de la tríada Virchow. Dado que el objetivo principal de la acción de LMWPR es el factor FXA y el objetivo principal de UFH es principalmente el factor FIIA, se puede suponer que LMPR podría ser suficiente para prevenir la trombosis, con un riesgo mínimo de sangrado. Es importante enfatizar que LMWP solo bloquea mínimamente la generación de trombina y afecta la conversión de fibrinógeno a fibrina solo en un grado limitado (es decir, tiempo de trombina - TT), a diferencia de UFH. Además, las pruebas de ROTEM se pueden usar para monitorear tanto UFH como LMWH (13-16). Un estudio reciente publicado por EE. UU. Apoya esta hipótesis y sugiere que el uso de LMPR en pacientes con apoyo ECMO puede representar una alternativa segura a la anticoagulación o tromboprofilaxis. El estudio muestra que su uso resultó en una incidencia relativamente baja de hemorragia y complicaciones trombóticas (17). Por lo tanto, se puede suponer que LMPR será adecuado y efectivo para la prevención de la formación de trombos con un riesgo mínimo de sangrado, incluso en pacientes sometidos a trasplante de pulmón con soporte de ECMO perioperatorio. Esta hipótesis está respaldada por estudios que han encontrado que UFH conduce a una mayor activación de plaquetas en comparación con LMWR (18-20). Por otro lado, el uso de factor activado FVIIA a dosis bajas de 12 µg/kg parece ser seguro (sin aumentar los eventos trombóticos) y efectivo para reducir el sangrado postoperatorio en la cirugía cardíaca. Dado que FVIIA actúa en el sitio del endotelio dañado, se puede suponer que las dosis relativamente pequeñas de FVIIA serán suficientes para detener el sangrado, pero no tan altas como para causar trombosis. Además, se puede suponer que la administración aislada de este factor puede ser menos trombogénica en comparación con otras preparaciones que también contienen factores que actúan sobre los ejes de la vía de coagulación intrínseca, como el concentrado complejo de protrombina (PCC, contiene FII, FVII, FX) o Haemate P (contiene VWF y FVIII). Por lo tanto, la administración temprana de FVIIA de dosis bajas puede representar una forma efectiva de minimizar la pérdida de sangre perioperatoria sin aumentar el riesgo de trombosis (21). Otra propiedad de FVIIA activada recombinante es su capacidad para afectar positivamente la adhesión y la agregación de plaquetas, que está presente durante el soporte de ECMO (20,22).

Objetivo y naturaleza del estudio:

Este es un estudio de observación piloto para comparar prospectivamente dos grupos de pacientes con diferentes tipos de anticoagulación (LMWPH versus UFH) que se someten a un trasplante de pulmón bilateral con soporte de ECMO V-A perioperatorio.

Hipótesis:

El uso de LMWR representa un método alternativo seguro de anticoagulación ECMO y tromboprofilaxis que reduce la tasa de sangrado y complicaciones trombóticas en comparación con el método actual de anticoagulación con UFH.

Metodología:

El estudio fue aprobado por el Comité de Ética del Hospital de la Universidad de Motol. Todos los pacientes inscritos en el estudio firmarán un consentimiento informado para participar en el estudio y la recopilación de datos. Se explicará a los pacientes que hay dos tipos de anticoagulación que actualmente se usan estándar en el Hospital MOTOL para pacientes con apoyo ECMO. El tipo de anticoagulación se determinará a discreción del anestesiólogo, con el objetivo de dividir a los pacientes de la manera más uniforme posible en diferentes grupos. Se compararán dos grupos de pacientes con diferentes tipos de anticoagulación (LMWPR versus UFH). Como se trata de un proyecto piloto, se incluirán un total de 40 pacientes en el estudio, y cada grupo comprende 20 pacientes.

En caso de pérdida de sangre ≥ 500 ml y sangrado continuo, es decir, "campo operativo húmedo", se iniciará el siguiente protocolo de gestión de sangrado de la Universidad MOTOL en el grupo UFH y LMWH:

• Investigue PFA 200 (Col/EPI) y Rotem (Extem, Intem, Fibtem y Heptem)
• En el caso de la patología de PFA 200 y/o CT Extem/CT Heptem - Administre Novoseven a 10-30 ug/kg (factor activado recombinante VIIA)
• Vuelva a examinar todas las pruebas de ROTEM (Extem, Fibtem, Heptem) y si es necesario normalizarlas:
• CT-Extem> 80s administrando PCC a 10-30 ug/kg
• Normalizar CT-Heptem> 240s administrando Hemate P a 10-30J/kg
• Para la patología FIBTEM: administre el exacilo a 10-30 mg/kg antes de la administración de fibrinógenos y normalice el MCF FIBTEM ≤10 mm administrando hemocompletano a 10-30 mg/kg, o más precisamente: MCF deseado - MCF actual 6.25 mg/kg/kg e.g. (10 - 4) x (6.25 x 80 kg) = 3000 mg (agregue 0.5 g de fibrinógeno por 1 mm)
• Administre plaquetas en MCF Extem ≤ 50 mm y Fibtem MCF ≥ 10 mm Administre 5-10 ml/kg de plaquetas (2 plaquetas de tup de aféresis en un paciente adulto) o mantenga plaquetas ≥ 50-100 x109/l
• Si el sangrado continúa dan factor xiii - fibrogammin a 10-30J/kg
• Si la patología PFA COL/EPI persiste y el sangrado continúa, dale a Hemate P a 20-40J/kg (si aún no se administra para corregir CT Intem)
• Si el sangrado continúa, repita Novoseven 10-30 ug/kg cada 4 horas por un total de 3 veces
• Si continúa el sangrado severo, proporcione la dosis completa de Novoseven 100 ug/kg
• Si el sangrado no se detiene, suspenda la anticoagulación/tromboprofilaxis

Nota:

• Para la pérdida de sangre de más del 50% del volumen de sangre, considere octaplas o plasma congelado (en un paciente adulto con pérdida de sangre de más de 2000-3000 ml)
• Mantenga el pH normal, el calcio, el magnesio, la normotermia y el hematocrito ≥0.3 (requerido para la hemostasia primaria normal)
• Administrar productos de albúmina o transfusión del 5% como se indica anteriormente para mantener la normovolemia (intente minimizar la ingesta de otros coloides o cristaloides)

Análisis estadístico:

Programa estadístico GraphPad se utilizará, prueba t emparejada, p <0.05