Prospectieve observationele pilotstudie van LMWH versus UFH als ECMO -anticoagulatie bij longtransplantatie (LUX-ET-LT)

Invoering:

Extracorporale circulatie bekend als "extracorporale membraanoxygenatie" (ECMO) is een methode voor ondersteunende therapie voor terminaal ademhalingsfalen (1-3) of tijdelijke vervanging van de longfunctie in de perioperatieve periode tijdens longtransplantatie (4). In het eerste geval is het V-V ECMO (veno-veneuze ECMO), terwijl het in het laatste geval V-A ECMO (veno-arteriële ECMO) is. Volgens de Euro-ESO-aanbevelingen wordt het gebruik van niet-gefractioneerde heparine (UFH) aanbevolen als anticoagulatie van de ECMO-set (5). 40-50% van de patiënten op ECMO ervaart echter niet alleen bloedingen, maar ook trombotische complicaties (6,7). Tegenwoordig is er een toenemend aantal casusrapporten en kleine studies die aantonen dat UFH niet wordt gebruikt en in plaats daarvan alleen standaard trombose -profylaxe met heparine met een laag molecuulgewicht (LMWH) wordt toegediend zonder tekenen van trombose in de ECMO -set (8,9). Van ECMO is aangetoond dat het een verminderde primaire hemostase veroorzaakt, die kunnen worden gedetecteerd door apparaten zoals de PFA 200, rotem-platelet en vermenigvuldiging. De belangrijkste pathologie omvat bloedplaatjes en in mindere mate von Willebrand-factor (VWF) (10-12). Het ECMO-systeem is een high-flow "hoge schuifspanning" -systeem dat vergelijkbaar is met de arteriële circulatie in vivo. In deze setting speelt de zogenaamde "witte trombus" een belangrijke rol bij de vorming van trombose. Antiplateletgeneesmiddelen worden vaak gebruikt om trombose in een dergelijk systeem te voorkomen, bijvoorbeeld in cardiologie en neurologie. Aldus kan worden aangenomen dat ECMO-geïnduceerde stoornissen van primaire hemostase, met name een verminderde vorming van de bloedplaatjesplug, natuurlijk zou kunnen dienen als een preventie van witte trombusvorming en trombose van de ECMO-set. Preventie van trombose in het veneuze systeem of op het oppervlak van ECMO -cannulee, d.w.z. preventie van "rode trombusvorming", is echter nog steeds nodig vanwege het bestaan ​​van de Virchow -triade. Aangezien het belangrijkste doelwit van werking van LMWH factor FXA is en het belangrijkste doelwit van UFH voornamelijk factor FIIa is, kan worden aangenomen dat LMWH voldoende zou kunnen zijn om trombose te voorkomen, met een minimaal risico op bloedingen. Het is belangrijk om te benadrukken dat LMWH slechts minimaal de trombine -generatie blokkeert en de omzetting van fibrinogeen in fibrine slechts in beperkte mate beïnvloedt (d.w.z. trombine -tijd - TT), in tegenstelling tot UFH. Bovendien kunnen ROTEM-testen worden gebruikt om zowel UFH als LMWH (13-16) te controleren. Een recente studie gepubliceerd door de VS ondersteunt deze hypothese en suggereert dat het gebruik van LMWH bij patiënten over ECMO -ondersteuning een veilig alternatief kan zijn voor anticoagulatie of tromboprofylaxie. De studie toont aan dat het gebruik ervan resulteerde in een relatief lage incidentie van bloedingen en trombotische complicaties (17). Aldus kan worden aangenomen dat LMWH geschikt en effectief zal zijn voor de preventie van trombusvorming met minimaal risico op bloedingen, zelfs bij patiënten die longtransplantatie ondergaan met perioperatieve ECMO -ondersteuning. Deze hypothese wordt ondersteund door studies die hebben aangetoond dat UFH leidt tot hogere bloedplaatjesactivering in vergelijking met LMWH (18-20). Aan de andere kant lijkt het gebruik van geactiveerde factor FVIIa bij lage doses van 12 µg/kg veilig te zijn (zonder trombotische gebeurtenissen te verhogen) en effectief in het verminderen van postoperatieve bloedingen bij hartchirurgie. Aangezien FVIIA op de plaats van beschadigd endotheel werkt, kan worden aangenomen dat relatief kleine doses FVIIA voldoende zullen zijn om te stoppen met bloeden, maar niet zo hoog dat er trombose veroorzaakt. Bovendien kan worden aangenomen dat geïsoleerde toediening van deze factor minder trombogeen kan zijn in vergelijking met andere preparaten die ook factoren bevatten die werken op de assen van de intrinsieke stollingsroute, zoals protrombinecomplex concentraat (PCC, bevat FII, FVII, Fix, FX) of hemelpat PWF (bevat VWF en FVIII). Daarom kan vroege toediening van lage dosis FVIIA een effectieve manier zijn om perioperatief bloedverlies te minimaliseren zonder het risico op trombose te vergroten (21). Een andere eigenschap van recombinant geactiveerde FVIIA is het vermogen om de bloedplaatjesadhesie en aggregatie positief te beïnvloeden, die aanwezig is tijdens ECMO -ondersteuning (20,22).

Doel en aard van de studie:

Dit is een pilot-observationeel onderzoek om prospectief twee groepen patiënten te vergelijken met verschillende soorten anticoagulatie (LMWH versus UFH) die bilaterale longtransplantatie ondergaan met perioperatieve V-A ECMO-ondersteuning.

Hypothese:

Het gebruik van LMWH is een veilige alternatieve methode voor ECMO -anticoagulatie en tromboprofylaxie die de snelheid van bloedingen en trombotische complicaties vermindert in vergelijking met de huidige antistollingsmethode met UFH.

Methodologie:

De studie werd goedgekeurd door de Ethics Committee van Motol University Hospital. Alle patiënten die zijn ingeschreven voor het onderzoek zullen een geïnformeerde toestemming ondertekenen voor deelname aan de studie en gegevensverzameling. Aan de patiënten zal worden uitgelegd dat er twee soorten antistolling zijn die momenteel standaard worden gebruikt in Motol Hospital voor patiënten met ECMO -ondersteuning. Het type antistolling zal worden bepaald naar goeddunken van de anesthesist, met als doel patiënten zo gelijkmatig mogelijk in verschillende groepen te verdelen. Twee groepen patiënten met verschillende soorten antistolling (LMWH versus UFH) zullen worden vergeleken. Omdat dit een pilootproject is, zullen in totaal 40 patiënten worden opgenomen in de studie, waarbij elke groep 20 patiënten bestaat.

In het geval van bloedverlies ≥ 500 ml en voortdurende bloedingen, d.w.z. "nat operationele veld", wordt het volgende motoluniversiteitsbloedbeheerprotocol geïnitieerd in zowel UFH- als LMWH -groep:

• Onderzoek PFA 200 (Col/EPI) en ROTEM (extem, Inintem, Fibtem en Heptem)
• In het geval van pathologie van PFA 200 en/of CT extem/ct heptem - Dien Novoseeven toe op 10-30 ug/kg (recombinant geactiveerde factor VIIa)
• Onderzoek alle Rotem-tests opnieuw (extem, fibtem, heptem) en normaliseer ze indien nodig:
• CT-EXTEM> 80S door PCC te beheren bij 10-30 ug/kg
• Normaliseer CT-HEPTEM> 240S door Haemate P toe te dienen bij 10-30J/kg
• Voor fibtem pathologie - Exacll bij 10-30 mg/kg voorafgaand aan de toediening van fibrinogeen en normaliseer fibtem MCF ≤10 mm door hemocompletan toe te dienen bij 10-30 mg/kg - of meer precies: gewenste MCF -huidige MCF x 6,25 mg/kg b. (10 - 4) x (6,25 x 80 kg) = 3000 mg (voeg 0,5 g fibrinogeen per 1 mm toe)
• Behandel bloedplaatjes bij extem MCF ≤ 50 mm en fibtem MCF ≥ 10 mm
• Als bloedingen doorgaan, geef Factor XIII - fibrogammine bij 10-30J/kg
• Als de PFA Col/EPI -pathologie blijft bestaan ​​en het bloeden doorgaat, geef Haemate P op 20-40J/kg (indien niet al gegeven om CT -intem te corrigeren)
• Als het bloeden doorgaat, herhaalt Novoseeven 10-30 ug/kg elke 4 uur gedurende een totaal van 3 keer
• Als er een ernstige bloedingen doorgaan, geef dan de volledige dosis van Novoseeven 100 ug/kg
• Als bloeding niet stopt, stop dan anticoagulatie/tromboprofylaxe antistolling

Opmerking:

• Voor bloedverlies van meer dan 50% van het bloedvolume, overweeg octaplas of bevroren plasma (bij een volwassen patiënt met bloedverlies van meer dan 2000-3000 ml)
• Houd de normale pH, calcium, magnesium, normothermie en hematocriet ≥0,3 (vereist voor normale primaire hemostase).
• Beheer 5% albumine- of transfusieproducten zoals hierboven om Normovolemia te behouden (probeer de inname van andere colloïden of kristalloïden te minimaliseren)

Statistische analyse:

Statistisch programma GraphPad zal worden gebruikt, gepaarde t-test, p <0,05