LMWH: n tulevaisuuden havainnollista pilottitutkimus verrattuna UFH: n ECMO -antikoagulaationa keuhkojensiirrossa (LUX-ET-LT)

Johdanto:

Kehyksen ulkopuolinen verenkierto, joka tunnetaan nimellä "kehon ulkopuolinen membraanin hapetus" (ECMO), on menetelmä tukevaa terapiaa terminaalisen hengitysvajeelle (1-3) tai keuhkojen toiminnan väliaikainen korvaaminen perioperatiivisella ajanjaksolla keuhkojen siirron aikana (4). Edellisessä tapauksessa se on V-V ECMO (Veno-Venous ECMO), kun taas jälkimmäisessä tapauksessa se on V-A ECMO (Veno-Alterial ECMO). Euro-Elso-suositusten mukaan fraktioimattoman hepariinin (UFH) käyttöä suositellaan ECMO-sarjan antikoagulaatioksi (5). 40-50% ECMO: n potilaista ei kuitenkaan ole vain verenvuotoa myös tromboottisia komplikaatioita (6,7). Nykyään on olemassa yhä enemmän tapausraportteja ja pieniä tutkimuksia, jotka osoittavat, että UFH: ta ei käytetä, ja sen sijaan annetaan vain vakiotromboosin ennaltaehkäisy, jolla on pienimolekyylipainoinen hepariini (LMWH), ilman merkkejä tromboosista ECMO -sarjassa (8,9). ECMO: n on osoitettu aiheuttavan heikentyneitä primaarisia hemostaaseja, jotka voidaan havaita laitteilla, kuten PFA 200, ROMEM-LAITTEEN JA MULKAA. Tärkein patologia sisältää verihiutaleet ja vähemmässä määrin von willebrand -tekijä (VWF) (10-12). ECMO-järjestelmä on suuren virtauksen "korkea leikkausjännitys" -järjestelmä, joka on verrattavissa valtimoiden verenkiertoon in vivo. Tässä ympäristössä ns. "Valkoisella trombilla" on tärkeä rooli tromboosin muodostumisessa. Verihiutaleiden vastaisia ​​lääkkeitä käytetään yleisesti estämään tromboosia tällaisessa järjestelmässä, esimerkiksi kardiologiassa ja neurologiassa. Siksi voidaan olettaa, että primaarisen hemostaasin, erityisesti heikentyneen verihiutaleiden tulpan muodostumisen ECMO: n aiheuttama heikentyminen, voisi luonnollisesti toimia valkoisen trombin muodostumisen ja ECMO-sarjan tromboosin ehkäisynä. Tromboosin estäminen laskimojärjestelmässä tai ECMO -kanyylien pinnalla, ts. "Punaisen trombin muodostumisen" estäminen, on kuitenkin edelleen välttämätöntä Virchow -kolmion olemassaolon vuoksi. Koska LMWH: n vaikutuksen pääkohde on tekijä FXA ja UFH: n pääkohde on pääasiassa FIIA: n tekijä, voidaan olettaa, että LMWH voisi olla riittävä tromboosin estämiseksi, minimaalisella verenvuotoriskillä. On tärkeää korostaa, että LMWH estää vain minimaalisesti trombiinin muodostumisen ja vaikuttaa fibrinogeenin muuntamiseen fibriiniksi vain rajoitetussa määrin (ts. Trombiiniaika - TT), toisin kuin UFH. Lisäksi ROMEM-testausta voidaan käyttää sekä UFH: n että LMWH: n (13-16) seuraamiseen. Yhdysvaltain äskettäinen tutkimus tukee tätä hypoteesia ja viittaa siihen, että LMWH: n käyttö ECMO -tuella olevilla potilailla voi olla turvallista vaihtoehtoa antikoagulaatiolle tai tromboprofylaksialle. Tutkimus osoittaa, että sen käyttö johti verenvuodon ja tromboottisten komplikaatioiden suhteellisen alhaiseen esiintyvyyteen (17). Siten voidaan olettaa, että LMWH on sopiva ja tehokas trombin muodostumisen estämiseksi vähäisellä verenvuotoriskillä, jopa potilailla, joille tehdään keuhkojensiirto perioperatiivisella ECMO -tuella. Tätä hypoteesia tukevat tutkimukset, joiden mukaan UFH johtaa suurempaan verihiutaleiden aktivaatioon verrattuna LMWH: hon (18-20). Toisaalta aktivoidun tekijän FVIIA: n käyttö pieninä annoksilla 12 ug/kg näyttää olevan turvallinen (lisäämättä tromboottisia tapahtumia) ja tehokas vähentämään leikkauksen jälkeistä verenvuotoa sydämen leikkauksessa. Koska FVIIA toimii vaurioituneen endoteelin kohdalla, voidaan olettaa, että suhteellisen pienet FVIIA -annokset ovat riittäviä verenvuodon lopettamiseen, mutta ei niin suuria, että se aiheuttaa tromboosia. Lisäksi voidaan olettaa, että tämän tekijän eristetty antaminen voi olla vähemmän trombogeenistä verrattuna muihin valmisteisiin, jotka sisältävät myös tekijöitä, jotka vaikuttavat sisäisen hyytymispolun akseliin, kuten protrombiinikompleksikonsentraattia (PCC, sisältää FII: n, FVII: n, FIX, FX) tai HAMATE P (sisältää VWF: n ja FVIII: n). Siksi pieniannoksisen FVIIA: n varhainen antaminen voi olla tehokas tapa minimoida perioperatiivinen verenhukka lisäämättä tromboosiriskiä (21). Toinen rekombinantti -aktivoidun FVIIA -ominaisuus on sen kyky vaikuttaa positiivisesti verihiutaleiden tarttumiseen ja aggregaatioon, jota esiintyy ECMO -tuen aikana (20,22).

Tutkimuksen tavoite ja luonne:

Tämä on pilottihakemistotutkimus, jolla verrataan mahdollisesti kahta potilasryhmää, joilla on erityyppisiä antikoagulaatioita (LMWH vs. UFH), jotka ovat kahdenvälisiä keuhkojensiirtoja, joilla on perioperatiivinen V-A ECMO -tuki.

Hypoteesi:

LMWH: n käyttö edustaa turvallista vaihtoehtoista ECMO -antikoagulaation ja tromboprofylaksin menetelmää, joka vähentää verenvuoto- ja tromboottisten komplikaatioiden nopeutta verrattuna nykyiseen antikoagulaatiomenetelmään UFH: n kanssa.

Menetelmä:

Tutkimuksen hyväksyi Motol University Hospital -sairaalan eettinen komitea. Kaikki tutkimukseen ilmoittautuneet potilaat allekirjoittavat tietoisen suostumuksen osallistumiseen tutkimukseen ja tiedonkeruun. Potilaille selitetään, että antikoagulaatiotyyppejä on kahta tyyppiä, joita tällä hetkellä käytetään tavallisesti Motol -sairaalassa potilaille, joilla on ECMO -tuki. Antikoagulaation tyyppi määritetään anaestesiologin harkinnan mukaan tavoitteena jakaa potilaat mahdollisimman tasaisesti eri ryhmiin. Kahta potilasryhmää, joilla on erityyppisiä antikoagulaatioita (LMWH vs. UFH), verrataan. Koska tämä on pilottihanke, yhteensä 40 potilasta sisällytetään tutkimukseen, ja jokainen ryhmä käsittää 20 potilasta.

Verenhukan tapauksessa ≥ 500 ml ja jatkuva verenvuoto, ts. "Märkä toimintakenttä", seuraava Motol University Bleefing Management -protokolla aloitetaan sekä UFH- että LMWH -ryhmässä:

• Tutki PFA 200 (COL/EPI) ja ROTEM (EXTEM, Intem, Fibtem ja Heptem)
• PFA 200: n ja/tai CT EXTEM/CT -heptemin patologian tapauksessa hallita NOVESEveniä nopeudella 10-30 ug/kg (rekombinantti aktivoitu tekijä VIIA)
• Tarkastele uudelleen kaikki Rotem-testit (extem, fibtem, hepemi) ja tarvittaessa normalisoivat ne:
• CT-EXTEM> 80S hallitsemalla PCC: tä 10-30 ug/kg
• Normalisoi CT-hepemi> 240S antamalla HAMATE P nopeudella 10-30J/kg
• FIBTEM -patologialle - anna eksykyyli 10-30 mg/kg ennen fibrinogeenin antamista ja normalisoi fibtem MCF ≤10 mm antamalla Hemocompeteen nopeudella 10-30 mg/kg - tai tarkemmin: Haluttu MCF - Virta MCF x 6,25 mg/kg e.g. (10 - 4) x (6,25 x 80 kg) = 3000 mg (lisää 0,5 g fibrinogeenia 1 mm)
• Antaa verihiutaleet Extem MCF: ssä ≤ 50 mm ja fibtem MCF ≥ 10 mm Antaa 5-10 ml/kg verihiutaleita (2 tu-verihiutaleita afereesistä aikuisella potilaalla) tai ylläpitä verihiutaleita ≥ 50-100 x109/l
• Jos verenvuoto jatkuu, anna tekijä XIII - fibrogammin nopeudella 10-30J/kg
• Jos PFA COL/EPI -patologia jatkuu ja verenvuoto jatkuu - anna HEMATE P nopeudella 20-40J/kg (jos sitä ei jo anneta CT -intemin korjaamiseksi)
• Jos verenvuoto jatkuu, toista Novoseven 10-30 ug/kg joka 4. tunti yhteensä 3 kertaa
• Jos vakava verenvuoto jatkuu, anna täydellinen annos NOVOSEVEN 100 ug/kg
• Jos verenvuoto ei lopeta - lopeta antikoagulaatio/tromboprofylaksi

Huomaa:

• Verenhukka yli 50% veren määrästä harkitse oktaplastia tai jäädytettyä plasmaa (aikuisella potilaalla, jolla on verenhukka yli 2000-3000 ml)
• Pidä normaali pH, kalsium, magnesium, normotermia ja hematokriitti ≥0,3 (vaaditaan normaalille primaariselle hemostaasille)
• Hallinnoi 5% albumiinia tai verensiirtotuotteita, kuten yllä, NORNOROVOLEMIA -arvon ylläpitämiseksi (yritä minimoida muiden kolloidien tai kristalloidien saannin)

Tilastollinen analyysi:

Käytetään tilastollista ohjelmaa GraphPad, parillinen t-testi, p <0,05