Prospektywne obserwacyjne badanie pilotażowe LMWH w porównaniu z UFH jako antykoagulacja ECMO w przeszczepie płuc (LUX-ET-LT)

Wstęp:

Krążenie pozaustrojowe znane jako „utlenianie błony zewnątrzorganicznej” (ECMO) jest metodą leczenia wspomagającą końcowej niewydolności oddechowej (1-3) lub tymczasowego zastąpienia funkcji płuc w okresie okołooperacyjnym podczas przeszczepu płuc (4). W pierwszym przypadku jest to V-V ECMO (Veno-Venous ECMO), podczas gdy w drugim przypadku jest to V-A ECMO (Veno-Terial ECMO). Zgodnie z zaleceniami Euro-Elso zaleca się stosowanie niefrakcjonowanej heparyny (UFH) jako antykoagulacja zestawu ECMO (5). Jednak 40–50% pacjentów z ECMO doświadcza nie tylko krwawienia, ale także powikłań zakrzepowych (6,7). W dzisiejszych czasach istnieje coraz więcej raportów przypadków, a małe badania pokazujące, że UFH nie jest stosowana, a zamiast tego tylko standardowa profilaktyka zakrzepicy z heparyną o niskiej masie cząsteczkowej (LMWH) podaje się bez oznak zakrzepicy w zestawie ECMO (8,9). Wykazano, że ECMO powoduje upośledzoną pierwotną hemostazę, którą można wykryć za pomocą urządzeń takich jak PFA 200, rotem-platelet i mnożą. Główna patologia obejmuje płytki krwi i w mniejszym stopniu von Willebrand Factor (VWF) (10-12). System ECMO jest systemem „wysokiego naprężenia ścinającego” o wysokim przepływie, który jest porównywalny z krążeniem tętniczym in vivo. W tym otoczeniu tak zwany „biały zakrzep” odgrywa główną rolę w tworzeniu zakrzepicy. Leki przeciwpłytkowe są powszechnie stosowane w celu zapobiegania zakrzepicy w takim systemie, na przykład w kardiologii i neurologii. Można zatem założyć, że indukowane przez ECMO upośledzenie pierwotnej hemostazy, szczególnie upośledzone tworzenie wtyczek płytek krwi, może naturalnie służyć jako zapobieganie tworzeniu się zakrzepu białego i zakrzepicy zestawu ECMO. Jednak zapobieganie zakrzepicy w układzie żylnym lub na powierzchni kaniul ECMO, tj. Zapobieganie „tworzeniu się zakrzepu czerwonego”, jest nadal konieczne z powodu istnienia triady wirusowej. Ponieważ głównym celem działania LMWH jest czynnik FXA, a głównym celem UFH jest głównie czynnik FIIA, można założyć, że LMWH może być wystarczający, aby zapobiec zakrzepicy, przy minimalnym ryzyku krwawienia. Ważne jest, aby podkreślić, że LMWH tylko minimalnie blokuje wytwarzanie trombiny i wpływa na konwersję fibrynogenu do fibryny tylko w ograniczonym zakresie (tj. Czas trombiny - TT), w przeciwieństwie do UFH. Ponadto testowanie ROTEM można użyć do monitorowania zarówno UFH, jak i LMWH (13-16). Ostatnie badanie opublikowane przez USA potwierdzają tę hipotezę i sugeruje, że zastosowanie LMWH u pacjentów z wsparciem ECMO może stanowić bezpieczną alternatywę dla przeciwzakrzepu lub zakrzepu. Badanie pokazuje, że jego zastosowanie spowodowało stosunkowo niską częstość występowania powikłań krwawienia i zakrzepowych (17). Można zatem założyć, że LMWH będzie odpowiedni i skuteczny w zapobieganiu tworzeniu się zakrzepu przy minimalnym ryzyku krwawienia, nawet u pacjentów poddawanych przeszczepowi płuc z okołooperacyjnym wsparciem ECMO. Hipotezę tę popierają badania, które wykazały, że UFH prowadzi do wyższej aktywacji płytek krwi w porównaniu z LMWH (18-20). Z drugiej strony zastosowanie aktywowanego współczynnika FVIIA przy niskich dawkach 12 µg/kg wydaje się być bezpieczne (bez zwiększania zdarzeń zakrzepowych) i skuteczne w zmniejszaniu krwawienia pooperacyjnego podczas operacji serca. Ponieważ FVIIA działa w miejscu uszkodzonego śródbłonka, można założyć, że stosunkowo małe dawki FVIIA będą wystarczające, aby zatrzymać krwawienie, ale nie tak wysokie, aby spowodować zakrzepicę. Ponadto można założyć, że izolowane podawanie tego czynnika może być mniej trombogenne w porównaniu z innymi preparatami, które zawierają również czynniki działające na osie wewnętrznego szlaku krzepnięcia, takie jak koncentrat kompleksu protrombiny (PCC, zawiera FVII, Fix, FX) lub Neemate P (zawiera VWF i FVIII). Dlatego wczesne podawanie niskiej dawki FVIIa może stanowić skuteczny sposób zminimalizowania utraty krwi bezoperacyjnej bez zwiększania ryzyka zakrzepicy (21). Inną właściwością rekombinowanego aktywowanego FVIIA jest jego zdolność do pozytywnego wpływania na adhezję i agregację płytek krwi, która jest obecna podczas wsparcia ECMO (20,22).

Cel i natura badania:

Jest to pilotażowe badanie obserwacyjne w celu prospektywnego porównania dwóch grup pacjentów z różnymi rodzajami antykoagulacji (LMWH vs. UFH) poddawane dwustronnej przeszczepie płuc z okołooperacyjnym wsparciem ECMO V-A.

Hipoteza:

Zastosowanie LMWH reprezentuje bezpieczną alternatywną metodę antykoagulacji ECMO i tromboprofilaktyki, która zmniejsza szybkość powikłań krwawienia i powikłań zakrzepowych w porównaniu z bieżącą metodą przeciwzakrzepu za pomocą UFH.

Metodologia:

Badanie zostało zatwierdzone przez Komitet Etyki szpitala uniwersyteckiego Motol. Wszyscy pacjenci włączeni do badania podpiszą świadomą zgodę na udział w badaniu i gromadzeniu danych. Wyjaśniono pacjentom, że istnieją dwa rodzaje antykoagulacji, które są obecnie standardowo stosowane w szpitalu Motol dla pacjentów z wsparciem ECMO. Rodzaj antykoagulacji zostanie określony według uznania anaestezjologa, w celu podzielenia pacjentów tak równomiernie, jak to możliwe na różne grupy. Porównane zostaną dwie grupy pacjentów z różnymi rodzajami antykoagulacji (LMWH vs. UFH). Ponieważ jest to projekt pilotażowy, w badaniu zostanie uwzględnionych 40 pacjentów, przy czym każda grupa obejmuje 20 pacjentów.

W przypadku utraty krwi ≥ 500 ml i trwającego krwawienia, tj. „Mokrego pola operacyjnego”, następujący protokół zarządzania krwawieniem Motol University zostanie zapoczątkowany zarówno w grupie UFH, jak i LMWH:

• Zbadaj PFA 200 (Col/Epi) i Rotem (Extem, Intem, Fibtem i Heptem)
• W przypadku patologii Heptem PFA 200 i/lub CT Extem/CT - podawaj Novoseven przy 10-30 ug/kg (czynnik aktywowany rekombinowany)
• Ponownie zbadaj wszystkie testy rotem (extem, fibtem, heptem) i w razie potrzeby znormalizuj je:
• CT-EXTEM> 80S, administrując PCC przy 10-30 ug/kg
• Normalizuj CT-heptem> 240. poprzez podawanie Hemate P przy 10-30J/kg
• W przypadku patologii fibtem - podawaj exacyl przy 10-30 mg/kg przed podaniem fibrynogenu i normalizuj FIBTEM MCF ≤10 mm poprzez podanie hemocompletan przy 10-30 mg/kg - lub dokładniej: pożądany MCF - prąd MCF x 6,25 mg/kg np. (10–4) x (6,25 x 80 kg) = 3000 mg (dodaj 0,5 g fibrynogenu na 1 mm)
• Podaj płytki krwi w Extem MCF ≤ 50 mm i Fibtem MCF ≥ 10 mm Podaj 5-10 ml/kg płytek krwi (2 płytki krwi z aferezy u dorosłego pacjenta) lub utrzymuj płytki krwi ≥ 50-100 x109/l
• Jeśli krwawienie będzie kontynuowane, daje współczynnik XIII - fibrogammin przy 10-30J/kg
• Jeśli PFA Col/Epi Patologia utrzymuje się i krwawią - daj Hemate P przy 20-40J/kg (jeśli nie jest to już podane do poprawności ct intem)
• Jeśli krwawienie trwa, powtórz Novoseven 10-30 ug/kg co 4 godziny na 3 razy
• Jeśli trwa ciężkie krwawienie, podaj pełną dawkę Novoseven 100 ug/kg
• Jeśli krwawienie nie zatrzymuje się - zaprzestanie antykoagulacji/tromboprofilaksji

Notatka:

• Za utratę krwi w ponad 50% objętości krwi, rozważ oktaplas lub zamrożone osocze (u dorosłego pacjenta z utratą krwi w ciągu 2000-3000 ml)
• Utrzymaj normalne pH, wapń, magnez, normotermia i hematokryt ≥0,3 (wymagane do normalnej pierwotnej hemostazy)
• Podaj 5% produktów albuminy lub transfuzji jak wyżej w celu utrzymania normowolemii (staraj się zminimalizować spożycie innych koloidów lub krystaloidów)

Analiza statystyczna:

Program statystyczny zostanie użyty GraphPad, sparowany test t, p <0,05