標準療法の補足としてのウルソデオキシコール酸（UCDA）によるクロストリディオデスディフィシル大腸炎の再発の予防 (PREVENT)

クロストリディオイデスディフィシル大腸炎の再発の予防

標準療法の補足としてのウルソデオキシコール酸（UCDA）

Paraj D. Patel M.D、Daniel J. Stein、M.D、Helmut V. Ammon、MD

この提案は、C。difficileの標準的な治療の補助としてのUDCAの使用について説明しています（C. diff）疾患の再発予防のための大腸炎。

問題：C。Diff Colitisは、ヘルスケアシステムの重大な負担です。 2011年には、C。Diffから50万件近く、29,000件の死亡がありました。 米国では580億ドルの年間費用で報告されている大腸炎[1、2]治療は、バンコマイシンまたはフィダキソミシン[3]で構成されています。 再発率は2か月以内に7％〜20％です[1、4]。 再発のリスクは、各エピソードで増加し、さまざまなリスク要因が3つ以上の危険因子[5、6]の存在下で最大46％に増加します。 この問題に対処するための現在の取り組みには、抗生物質、糞便微生物叢移植、プロバイオティクス、およびモノクローナル抗体による長期治療が含まれます[7]。

再発C. diff。 infection is associated with is a loss of diversity in the fecal microbiome and the consequent loss of the ability to deconjugate bile acids [6, 8]. 再発性C. diffの患者からの便。 糞便移植を必要とする大腸炎には、主にタウロコール酸が含まれており、二次胆汁酸は含まれていません[9]。 in vitro研究では、タウロコール酸がC. difficile胞子の発芽と栄養型の成長を促進します[10]。 このため、タウロコール酸は、C。diffの培養のために成長媒体で使用されます[9]。 再発性C. diffの治療。 colitis with fecal transplants is directed at restoration of the diversity of the fecal microbiome and restoration of a normal fecal bile acid profile [3, 11, 12]

解決策：

ヒト結腸のケノデオキシコール酸に由来する二次胆汁酸であるUDCAは、Aでのin vitroでのC. diffの発芽と、0.5 mmol/Lの低濃度での栄養型の成長を阻害します[13、14]

この観察により、再発性の扱いにくいC. difficile pouchitis [14]を備えたILEO-ANALポーチの患者の治療を成功させるために、UDCA（1200 mg/日）の使用が促されました。 その後の制御されない症例シリーズは、29〜235日間投与されたUDCA（600〜900 mg/日）の16人の患者のうち14人の患者の中で再発性C. difficile大腸炎のコントロールが成功したことを報告しました[15]。

異なる実験設計を使用した3つの異なる研究は、UDCAの吸収が不十分であり、適切な用量のUDCAが適切な結腸濃度を提供することができることを示しています。

サンプルサイズの実験的設計と計算

UDCAの高用量（1500 mg/日）がWebbらによって観察された結果を改善できると仮定します[15]。 Webb et al [14]による研究では、400g/日の400g/日（下痢）の糞便量（下痢）を想定すると、Walker et al [17]によって観察された吸収速度に基づいて、1.8 mmol/Lの糞便濃度が1.8 mmol/Lでした。 私たちの提案（1500 mg/日）でのUDCAの用量は、in vitroでのC. diffの栄養成長を阻害する0.5 mmol/Lをはるかに上回る7 mmol/Lの糞便UDCA濃度をもたらします[11,12]

探索的研究では、履歴コントロールを備えた単一のアーム、オープンラベルデザインを使用することを提案します。 私たちの単一のセンター研究のように、研究集団が小さい場合、履歴コントロールの使用は正当化され、問題の結果は二分されています[19]。

歴史的管理として、C。difficile大腸炎の再発の予防のためにベズルトクソゥマブの使用に関する治療試験のプラセボ群を使用します[7]。 1回の危険因子を持つ患者を使用すると、n = 468の対照群でサンプルサイズが得られ、再発率は37.2％です。 結果は二分（再発はい/いいえ）であるため、Clincalcサンプルサイズの計算機を使用して、治療するために必要な数を決定しました。 最小応答の12.5％の再発率[13]を処理するために必要な数は25（プラス2ドロップアウトを考慮して2）です（タイプI/IIエラー：Alpha 0.05; Beta 0.2; Power 0.8）。 この研究では、UDCAの提案された用量は、分割用量で1500 mg/日（約20 mg/kg/日）になります。 薬物誘発性下痢のリスクを減らしながら、適切な結腸濃度のUDCAを取得するために線量を選択しました[18-22]。 治療期間は60日で、ほとんどの再発の時間間隔は発生する[1、3]。

安全性：

UDCAは、腹腔鏡下胆嚢摘出術の出現前の胆石の溶解に広く使用されており[20]、現在、原発性胆管胆管炎（PBC）の選択肢が承認された治療法です[21]。 これは、妊娠の胆汁うっ滞（ICP）[22]、および胃バイパス手術後の胆石形成の予防に最適な治療法です[23]。 また、原発性硬化性胆管炎（PSC）[24]、嚢胞性線維症による肝疾患[25]、および同種幹細胞移植における肝合併症の予防[26]の治療にも使用されています。

UDCAの投与の安全性は、30 mg/kg/24時間（私たちの提案よりも50％高くなっています）の安全性が十分に確立されています。 9件の研究では、378人の患者で治療試験で数週間から3年間のUCDA 28-35 mg/kg/日の使用、PBCを含む74人、PSC [29-31]、非アルコール性肝炎（NASH）[32-34]、およびICP [22]の20で169人の使用を報告しています。

NASH患者の研究では、有意な副作用を報告しています（38.7％の下痢対17.2％（P <0.01）と25.8％の腹部の不快感と10.9％（P <0.04） [34]。 ナッシュの12人の患者を対象とした1つの研究は、2で下痢を報告し、疲労と1で症状を報告した[33]。 PBCの54人の患者を対象とした1つの研究では、下痢を伴う2症例、吐き気と嘔吐の2症例、血小板減少症の1症例、皮膚発疹のある症例が報告されています[27]。 UDCAを投与されたNASH 11/95患者の患者の研究では、プラセボ群で下痢と1/91を発症しました[32]。 高用量UDCAを投与されたPSC患者の10人の研究では、1人が胆管炎を発症し、1人が胆嚢摘出術を受け、1人が性欲の喪失を報告した[29]。 PSCでの高用量UDCAの使用に関する最大の研究は、プラセボ群と比較して肝疾患の結果に対する悪影響の発生率が高いため、3年後に終了しました[31]。 この研究のレトロスペクティブ分析では、2年間の治療後のコントロール群と比較して、慢性潰瘍性大腸炎患者の結腸の腫瘍性変化の発生率が高いことがわかりました[35]。 すべての研究を服用して、高用量UDCAを受けている患者の17.9％が下痢を発症しました。 文献の系統的レビューでは、UDCAの使用に関する深刻な副作用は見つかりませんでした[36]

したがって、パイロットプログラムでのC.ディフィシル大腸炎の再発を防ぎ、連続した患者を登録し、結果を歴史的管理と比較するために、分割された用量（約20 mg/kg/日）で1500 mg/日の用量で投与されたUDCAの能力をテストすることを正当化すると感じます。

プロトコル

。

適格な患者：C。diff。 毒素 +VE患者は、再発のための1つまたは複数の危険因子[6,7]を除く18年以上の患者を除く[6,7]、フラグイル、バンコマイシン、またはフィダキソマイシンによる標準的な治療を必要とします。

除外基準：平均寿命未満6か月;劇症大腸炎;イレウス;肝疾患の低下;妊娠および授乳中の女性;インフォームドコンセントを与えることができない。

治療：標準治療（フラグイル、バンコマイシンまたはフィダキソマイシン） + UDCA 500 mg TID。 患者がC. diffの抗生物質を服用している間に開始されるUDCA。 8週間（C.が4週間で違いがない場合）。

6 mothのフォローアップ。

エンドポイント：再発はい/いいえ

監視：

入力時、4週間、および完了時に、C。diff（PCR/毒素）を確認してください。 C.が4週間で負の治療を停止する場合。 患者が下痢を報告している場合は、C。diffのスツールを確認してください。 毒素。 負の場合は、UDCAを25％削減します。

副作用を確認し、コンプライアンスを奨励するために患者に毎週電話をかける

エントリ時のC. diffのリボタイピング

採用：

潜在的な患者プール：Froedtert/MCWヘルスケア内の患者

大ミルウォーキーエリアのシステム

ラボの問題C. diff陽性患者の毎日のリスト

PCPから患者に接触する許可を得る、

除外の画面、

インフォームドコンセントを取得し、

患者を登録し、

予算：

患者数：27

投薬：ウルソデオキシコール酸500 mgカプセル：（n = 4,860）

薬局の見積もり：$ 96.78/100 $ 4,704。

4週間と8週間でのC. difficileの便コスト

C. diff株のプロファイリングのコスト（リボタイピング）

参照

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