Prévention de la récidive de la colite difficile de la Clostridioides avec de l'acide ursodésoxycholique (UCDA) comme complément de la thérapie standard (PREVENT)

Prévention de la récidive de la colite difficile de Clostridioides avec

L'acide ursodésoxycholique (UCDA) comme complément de la thérapie standard

Paraj D. Patel M.D, Daniel J. Stein, M.D, Helmut V. Ammon, MD

Cette proposition décrit l'utilisation de l'UDCA comme un complément au traitement standard de C. difficile (C. diff) colite pour la prévention de la récidive de la maladie.

Le problème: C. Diff colite est un fardeau grave pour le système de santé. En 2011, il y avait près de 500 000 cas de 29 000 décès de C. diff. La colite signalée aux États-Unis à un coût annuel de 58 milliards de dollars [1, 2] se compose de vancomycine ou de fidaxomicine [3]. Le taux de récidive se situe entre 7% et 20% en 2 mois [1, 4]. Le risque de récidive augmente avec chaque épisode et divers facteurs de risque jusqu'à 46% en présence de plus de 3 facteurs de risque [5, 6]. Les efforts actuels pour faire face à ce problème comprennent un traitement prolongé avec des antibiotiques, des transplantations de microbiote fécal, des probiotiques et des anticorps monoclonaux [7].

Recurrent C. diff. L'infection est associée à une perte de diversité dans le microbiome fécal et à la perte conséquente de la capacité de déconjuger les acides biliaires [6, 8]. Selles de patients atteints de C. diff récurrent. La colite nécessitant une transplantation fécale contient principalement du taurocholate et pas d'acides biliaires secondaires [9]. Dans les études in vitro, le taurocholate facilite la germination des spores de C. difficile et la croissance de la forme végétative [10]. Pour cette raison, le taurocholate est utilisé dans le milieu de croissance de la culture de C. diff [9]. Traitement de C. diff. Diff. La colite avec des transplantations fécales vise à restaurer la diversité du microbiome fécal et la restauration d'un profil d'acide biliaire fécal normal [3, 11, 12]

La solution:

L'UDCA, un acide biliaire secondaire dérivé de l'acide chénodésoxycholique dans le côlon humain, inhibe la germination de C. diff in vitro à A et sa croissance de la forme végétative en concentration aussi faible que 0,5 mmol / L [13, 14]

Cette observation a provoqué l'utilisation de l'UDCA (1200 mg / jour) pour le traitement réussi d'un patient avec une pochette iléo-anale avec une pouvite C. difficile récurrente [14]. Une série de cas non contrôlées ultérieure a rapporté le contrôle réussi de la colite récurrente de C. difficile chez 14 des 16 patients atteints de l'UDCA (600 - 900 mg / jour) donnés pendant 29 à 235 jours [15].

Trois études différentes utilisant différentes conceptions expérimentales indiquent que l'UDCA est mal absorbée et que des doses adéquates de l'UDCA pourraient fournir des concentrations coliques adéquates pour prévenir la germination et inhiber la croissance de C. difficile [16-18]

Conception expérimentale et calcul de la taille de l'échantillon

Nous supposons qu'une dose plus élevée d'UDCA (1500 mg / jour) pourrait améliorer les résultats observés par Webb et al [15]. En supposant un poids fécal de 400 g / jour (diarrhée) avec le volume correspondant de distribution de 400 ml, les patients de l'étude par Webb et al [14] auraient eu une concentration fécale d'UDCA de 1,8 mmol / L, sur la base des taux d'absorption observés par Walker et al [17]. La dose de l'UDCA dans notre proposition (1500 mg / jour) entraînerait une concentration fécale de l'UDCA de 7 mmol / L, bien au-dessus de la croissance végétative inhibitant 0,5 mmol / L de C. diff in vitro [11,12]

Pour l'étude exploratoire, nous proposons d'utiliser un seul bras, une conception de marque ouverte avec des commandes historiques. L'utilisation de contrôles historiques est justifiée si la population d'étude est petite, comme dans notre étude de centre unique, et le résultat en question est dichotomique [19].

En tant que contrôles historiques, nous utiliserons le groupe placebo de l'essai de traitement de l'utilisation de bezlutoxumab pour la prévention de la récidive de la colite C. difficile [7]. En utilisant des patients avec ≥1 facteurs de risque, nous obtiendrions une taille d'échantillon dans le groupe témoin de N = 468 avec un taux de récidive de 37,2%. Étant donné que le résultat est dichotomique (récidive oui / non), nous avons utilisé la calculatrice de la taille de l'échantillon CLINCALC pour déterminer le nombre nécessaire pour traiter. En supposant un taux de récidive de 12,5% pour une réponse minimale [13], le nombre nécessaire à traiter est de 25 (plus 2 pour tenir compte des décrocheurs) (pour l'erreur de type I / II: alpha 0,05; bêta 0,2; puissance 0,8). Dans l'étude, la dose proposée de l'UDCA sera de 1500 mg / jour (environ 20 mg / kg / jour) en doses divisées. La dose a été choisie pour obtenir des concentrations coliques adéquates de l'UDCA tout en réduisant le risque de diarrhée induite par le médicament [18-22]. La durée du traitement sera de 60 jours, l'intervalle de temps pour la plupart des récidives se produit [1, 3].

Sécurité:

L'UDCA a été largement utilisée pour la dissolution des calculs biliaires avant l'avènement de la cholécystectomie laparoscopique [20] et est actuellement le traitement de choix de la FDA pour la cholangite biliaire primaire (PBC) [21]. Il s'agit du traitement de choix pour la cholestase de la grossesse (ICP) [22], et pour la prévention de la formation de pierres biliaires après une chirurgie de pontage gastrique [23]. Il est également utilisé pour le traitement de la cholangite sclérosante primaire (PSC) [24], une maladie hépatique due à la fibrose kystique [25] et pour la prévention des complications hépatiques dans la transplantation de cellules souches allogéniques [26].

La sécurité de l'administration de l'UDCA jusqu'à 30 mg / kg / 24 heures (50% plus élevée que dans notre proposition) est bien établie. Neuf études rapportent l'utilisation de l'UCDA 28-35 mg / kg / jour pendant des semaines à 3 ans dans des essais de traitement chez 378 patients, 74 avec PBC [27, 28], 115 avec PSC [29-31], 169 avec une stéato-hépatite non alcoolique (NASH) [32-34] et 20 avec ICP [22]

Une seule étude de patients atteints de NASH rapporte des effets secondaires significatifs (diarrhée dans 38,7% contre 17,2% dans le groupe placebo (p <0,01) et l'inconfort abdominal dans 25,8% contre 10,9% (P <0,04) [34]. Une étude de 12 patients atteints de NASH a signalé une diarrhée dans 2 et de la fatigue et du prurit dans 1 [33]. Une étude de 54 patients atteints de PBC rapporte 2 cas de diarrhée, 2 avec des nausées et des vomissements, 1 avec thrombocytopénie et 1 avec une éruption cutanée [27]. Dans une étude de patients atteints de NASH 11/95, les patients recevant l'UDCA ont développé une diarrhée vs 1/91 dans le groupe placebo [32]. Dans une étude de 10 patients atteints de PSC recevant une dose élevée UDCA, une cholangite a développé une cholangite, 1 a subi une cholécystectomie et 1 perte de libido [29]. La plus grande étude de l'utilisation de l'UDCA à forte dose dans la PSC a été interrompue après trois ans en raison d'une incidence plus élevée d'effet indésirable sur les résultats de la maladie du foie par rapport au groupe placebo [31]. Une analyse rétrospective de cette étude a également révélé une incidence plus élevée de changements néoplasiques dans le côlon chez les patients atteints de colite ulcéreuse chronique par rapport au groupe témoin après 2 ans de traitement [35]. En prenant toutes les études ensemble, 17,9% des patients recevant une dose à forte dose ont développé une diarrhée. Une revue systématique de la littérature n'a trouvé aucun effet secondaire grave avec l'utilisation de l'UDCA [36]

Nous nous sentons donc justifiés de tester la capacité de l'UDCA administrée à une dose de 1500 mg / jour en doses divisées (environ 20 mg / kg / jour) pour éviter la récidive de la colite de C. difficile dans un programme pilote, en inscrivant des patients consécutifs et en comparant le résultat des témoins historiques.

PROTOCOLE

.

Patients éligibles: C. diff. Patients de toxine + VE> 18 ans avec un ou plusieurs facteurs de risque de récidive [6,7] nécessitant un traitement standard avec du drapyl, de la vancomycine ou de la fidaxomicine.

Critères d'exclusion: espérance de vie <6 mois; colite fulminante; ileus; maladie hépatique décompensée; grossesse et femmes allaitantes; Incapacité à donner un consentement éclairé.

Traitement: Traitement standard (Flagyl, Vancomycine ou Fidaxomicine) + UDCA 500 mg Tid. UDCA à démarrer pendant que le patient est sous des antibiotiques pour C. diff. pendant 8 semaines (sauf si C. diff négatif de 4 semaines).

Suivi de 6 papillons.

Point de terminaison: rechute oui / non

Surveillance:

Vérifiez le tabouret pour C. Diff (PCR / toxine) à l'entrée, à 4 semaines et à l'achèvement. Si C. Diff négatif de 4 semaines, arrêtez un traitement. Si le patient signale la diarrhée, vérifiez les selles pour C. diff. toxine. Si négatif, réduisez l'UDCA de 25%.

Appel téléphonique hebdomadaire au patient pour vérifier les effets secondaires et encourager la conformité

Ribotypage de C. diff à l'entrée

Recrutement:

Pool potentiel des patients: patients dans les soins de santé Froedtert / MCW

système dans la grande région de Milwaukee

Laborations de laboratoire Liste quotidienne de C. Diff Patient positifs

Obtenir la permission du PCP pour contacter le patient,

Écran pour les exclusions,

Obtenir le consentement éclairé,

Inscrire le patient,

Budget:

Nombre de patients: 27

MÉDICATION: Capsules d'acide ursodésoxycholique 500 mg: (n = 4 860)

Quote de pharmacie: 96,78 $ / 100 4 704 $ .--

Test du coût des selles pour C. difficile à 4 et 8 semaines

Coût du profilage des souches de C. diff (ribotypage)

Références

1. Lessa, F.C., et al., Fardeau de l'infection à Clostridium difficile aux États-Unis. N Engl J Med, 2015. 372 (9): p. 825-34.
2. Depesttel, D.D. et D.M. Aronoff, Épidémiologie de l'infection à Clostridium difficile. J Pharm Practice, 2013. 26 (5): p. 464-75.
3. Surowiec, D., et al., Past, présente et futures thérapies pour la maladie associée à Clostridium difficile. Ann Pharmacother, 2006. 40 (12): p. 2155-63.
4. Liu, C., et al., Aperçu de l'épidémiologie en évolution de l'infection et du traitement de Clostridioides difficile: une perspective globale. Antibiotiques (Bâle), 2023. 12 (7).
5. Brown, K.A., et al., Méta-analyse des antibiotiques et risque d'infection par la Clostridium difficile associée à la communauté. Agents antimicrobs Chemother, 2013. 57 (5): p. 2326-32.
6. Chang, J.Y., et al., Diminué la diversité du microbiome fécal dans la diarrhée récurrente de Clostridium difficile. J Infect Dis, 2008. 197 (3): p. 435-8.
7. Gerding, D.N., et al., Bezlotoxumab pour la prévention de l'infection récurrente de Clostridium difficile chez les patients à risque accru de récidive. Clin Infect Dis, 2018. 67 (5): p. 649-656.
8. Hofmann, A.F. et L.R. Hagey, découvertes clés en chimie et biologie des acides biliaires et leurs applications cliniques: histoire des huit dernières décennies. J Lipid Res, 2014. 55 (8): p. 1553-95.
9. Weingarden, A.R., et al., Les changements dans la composition des acides biliaires coliques après la transplantation de microbiote fécal sont suffisants pour contrôler la germination et la croissance de Clostridium difficile. PLOS ONE, 2016. 11 (1): p. E0147210.
10. ABT, M.C., P.T. McKenney et par ex. Pamer, Clostridium difficile Colite: pathogenèse et défense de l'hôte. Nat Rev Microbiol, 2016. 14 (10): p. 609-20.
11. Papazyan, R., et al., Analyse humaine de l'acide biliaire après le microbiote étudiant à base de microbiote à base de microbiote pour une infection récurrente de Clostridioides difficile. Micro-organismes, 2023. 11 (1).
12. Weingarden, A.R., et al., La transplantation de microbiote restaure la composition normale des acides biliaires fécaux dans une infection récurrente de Clostridium difficile. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol, 2014. 306 (4): p. G310-9.
13. Sorg, J.A. et A.L. Sonenshein, inhibant l'initiation de la germination des spores de Clostridium difficile en utilisant des analogues de l'acide chénodésoxycholique, un acide biliaire. J Bacteriol, 2010. 192 (19): p. 4983-90.
14. Weingarden, A.R., et al., L'acide ursodésoxycholique inhibe la germination et la croissance végétative des spores de Clostridium, et empêche la récidive de la pochitis iléal associée à l'infection. J Clin Gastroenterol, 2016. 50 (8): p. 624-30.
15. Webb, B.J., et al., Réutiliser un ancien médicament pour une nouvelle épidémie: l'acide ursodésoxycholique pour empêcher l'infection récurrente de la Clostridioides difficile. Clin Infect Dis, 2019. 68 (3): p. 498-500.
16. Stiehl, A., R. Raedsch et G. Rudolph, Excrétion iléale des acides biliaires: comparaison avec la composition biliaire biliaire et l'effet du traitement à l'acide ursodésoxycholique. Gastroenterology, 1988. 94 (5 pt 1): p. 1201-6.
17. Walker, S., et al., Absorption intestinale de l'acide ursodésoxycholique chez les patients présentant une obstruction biliaire extrahépatique et un drainage biliaire. Gastroenterology, 1992. 102 (3): p. 810-5.
18. Invernizzi, P., et al., Différences dans le métabolisme et la disposition de l'acide ursodésoxycholique et de ses espèces conjuguées à la taurine chez les patients atteints de cirrhose biliaire primaire. Hépatologie, 1999. 29 (2): p. 320-7.
19. Evans, S.R., Structures d'essais cliniques. J Exp Strod Transd Med, 2010. 3 (1): p. 8-18.
20. Bachrach, W.H. et A.F. Hofmann, acide ursodésoxycholique dans le traitement de la cholélithiase du cholestérol. Partie I. Dig Dis Sci, 1982. 27 (8): p. 737-61.
21. Lindor, K.D., et al., Primary Biliary Cholangitis: 2018 Practice Guide de l'American Association for the Study of Liver Diseases. Hépatologie, 2019. 69 (1): p. 394-419.
22. Mazzella, G., et al., Administration d'acide ursodésoxycholique chez les patients atteints de cholestase de grossesse: effets sur les acides biliaires primaires chez les bébés et les mères. Hépatologie, 2001. 33 (3): p. 504-8.
23. Haal, S., et al., Acid ursodésoxycholique pour la prévention de la maladie symptomatique des pierres biliaires après une chirurgie bariatrique (mise à niveau): un essai de supériorité multicentrique, en double aveugle, randomisé et contrôlé par placebo. Lancet Gastroenterol Hepatol, 2021. 6 (12): p. 993-1001.
24. Lindor, K.D., et al., ACG Clinical Guideline: primaire cholangite sclérosante. Am J Gastroenterol, 2015. 110 (5): p. 646-59; Quiz 660.
25. Cheng, K., D. Ashby et R.L. Smyth, acide ursodésoxycholique pour une maladie hépatique liée à la fibrose kystique. Cochrane Database Syst Rev, 2014 (12): p. CD000222.
26. Ruutu, T., et al., Amélioration de la survie avec une prophylaxie de l'acide ursodésoxycholique dans la transplantation de cellules souches allogéniques: suivi à long terme d'une étude randomisée. Biol Blood Marrow Transplan, 2014. 20 (1): p. 135-8.
27. Angulo, P., et al., Comparaison de trois doses d'acide ursodésoxycholique dans le traitement de la cirrhose biliaire primaire: un essai randomisé. J Hepatol, 1999. 30 (5): p. 830-5.
28. Roda, E., et al., Amélioration des tests hépatiques et un plus grand enrichissement biliaire avec de l'acide ursodésoxycholique à forte dose dans une cirrhose biliaire primaire à un stade précoce. Dig Liver Dis, 2002. 34 (7): p. 523-7.
29. Cullen, S.N., et al., L'acide ursodésoxycholique à forte dose pour le traitement de la cholangite sclérosante primaire est sûr et efficace. J Hepatol, 2008. 48 (5): p. 792-800.
30. Harnois, D.M., et al., L'acide ursodéoxycholique à haute dose comme thérapie pour les patients atteints de cholangite sclérosante primaire. Am J Gastroenterol, 2001. 96 (5): p. 1558-62.
31. Lindor, K.D., et al., Acide ursodéoxycholique à haute dose pour le traitement de la cholangite sclérosante primaire. Hépatologie, 2009. 50 (3): p. 808-14.
32. Leuschner, U.F., et al., Thérapie à l'acide ursodéoxycholique à haute dose pour la stéatohépatite non alcoolique: un essai en double aveugle randomisé et contrôlé par placebo. Hépatologie, 2010. 52 (2): p. 472-9.
33. Adams, L.A., et al., Un essai pilote d'acide ursodéoxycholique à haute dose dans la stéatohépatite non alcoolique. Hepatol Int, 2010. 4 (3): p. 628-33.
34. Ratziu, V., et al., Un essai contrôlé randomisé de l'acide ursodésoxycholique à haute dose pour une stéatohépatite non alcoolique. J Hepatol, 2011. 54 (5): p. 1011-9.
35. Eaton, J.E., et al., L'acide ursodésoxycholique à haute dose est associé au développement d'une néoplasie colorectale chez les patients atteints de colite ulcéreuse et de cholangite sclérosante primaire. Am J Gastroenterol, 2011. 106 (9): p. 1638-45.
36. Hempfling, W., K. Dilger et U. Beuers, revue systématique: acide ursodésoxycholique - effets adverses et interactions médicamenteuses. Aliment Pharmacol Ther, 2003. 18 (10): p. 963-72.