Forebyggelse af gentagelse af Clostridioides difficil colitis med ursodeoxycholsyre (UCDA) som et supplement til standardterapi (PREVENT)

Forebyggelse af gentagelse af Clostridioides difficile colitis med

Ursodeoxycholsyre (UCDA) som et supplement til standardterapi

Paraj D. Patel M.D, Daniel J. Stein, M.D, Helmut V. Ammon, MD

Dette forslag beskriver brugen af ​​UDCA som et supplement til standardbehandling af C. difficile (C. diff) colitis til forebyggelse af gentagelse af sygdommen.

Problemet: C. Diff Colitis er en alvorlig byrde for sundhedsvæsenet. I 2011 var der tæt på 500.000 tilfælde af og 29.000 dødsfald fra C. Diff. Colitis rapporterede i USA til en årlig pris på 58 milliarder dollars [1, 2] behandling består af vancomycin eller fidaxomicin [3]. Gentagelsesgraden er mellem 7% og 20% ​​inden for 2 måneder [1, 4]. Risikoen for tilbagefald øges med hver episode og forskellige risikofaktorer til op til 46% i nærvær af mere end 3 risikofaktorer [5, 6]. Aktuelle bestræbelser på at håndtere dette problem inkluderer langvarig behandling med antibiotika, fækale mikrobiota -transplantationer, probiotika og monoklonale antistoffer [7].

Gentagne C. diff. Infektion er forbundet med er et tab af mangfoldighed i det fækale mikrobiom og det deraf følgende tab af evnen til at dekonjugat galdesyrer [6, 8]. Afføring fra patienter med tilbagevendende C. diff. Colitis, der kræver fækaltransplantation, indeholder hovedsageligt taurocolat og ingen sekundære galdesyrer [9]. I in vitro -undersøgelser letter taurocholat spiring af C. difficile sporer og væksten af ​​den vegetative form [10]. Af denne grund anvendes taurocolat i vækstmediet til kulturen af ​​C. diff [9]. Behandling af tilbagevendende C. diff. Colitis med fækale transplantationer er rettet mod restaurering af mangfoldigheden af ​​det fækale mikrobiom og restaurering af en normal fækal galdesyreprofil [3, 11, 12]

Løsningen:

UDCA, en sekundær galdesyre, der stammer fra chenodeoxycholsyre i den humane kolon, hæmmer spiringen af ​​C. diff i vitro ved A og dens vækst af den vegetative form i koncentration så lav som 0,5 mmol/L [13, 14]

Denne observation førte til anvendelse af UDCA (1200 mg/dag) til en vellykket behandling af en patient med en ileo-anal pose med tilbagevendende ufravigelig C. difficile pouchitis [14]. En efterfølgende ukontrolleret caseserie rapporterede den vellykkede kontrol af tilbagevendende C. difficile colitis hos 14 ud af 16 patienter med UDCA (600 - 900 mg/dag) givet i 29 - 235 dage [15].

Tre forskellige undersøgelser ved anvendelse af forskellige eksperimentelle design indikerer, at UDCA er dårligt absorberet, og at tilstrækkelige doser af UDCA kunne levere tilstrækkelige kolonkoncentrationer for at forhindre spiring og hæmme vækst af C. difficile [16-18]

Eksperimentel design og beregning af prøvestørrelse

Vi antager, at en højere dosis UDCA (1500 mg/dag) kunne forbedre de resultater, der blev observeret af Webb et al [15]. Forudsat at en fækal vægt på 400 g/dag (diarré) med den tilsvarende fordelingsvolumen på 400 ml patienterne i undersøgelsen af ​​Webb et al [14] ville have haft en fækal koncentration af UDCA på 1,8 mmol/l, baseret på absorptionshastigheder observeret af Walker et al [17]. Dosis af UDCA i vores forslag (1500 mg/dag) ville resultere i en fækal UDCA -koncentration på 7 mmol/L, godt over 0,5 mmol/L, der hæmmer vegetativ vækst af C. diff i vitro [11,12]

Til den sonderende undersøgelse foreslår vi at bruge en enkelt arm, åbent etiketdesign med historiske kontroller. Brug af historiske kontroller er berettiget, hvis undersøgelsespopulationen er lille, som i vores enkelt centerundersøgelse, og det pågældende resultat er dikotom [19].

Som historiske kontroller vil vi bruge placebogruppen i behandlingsforsøget af brugen af ​​bezlutoxumab til forebyggelse af gentagelse af C. difficile colitis [7]. Ved hjælp af patienter med ≥1 risikofaktorer ville vi få en prøvestørrelse i kontrolgruppen på N = 468 med en tilbagefaldshastighed på 37,2 %. Da resultatet er dikotom (tilbagefald JA/NEJ) brugte vi Clincalc -prøvestørrelsesberegneren til at bestemme det nødvendige antal til behandling. Forudsat at en 12,5% tilbagefaldshastighed for en minimal respons [13] er det nødvendige antal til behandling 25 (plus 2 for at redegøre for drop-outs) (for type I/II-fejl: alfa 0,05; beta 0,2; strøm 0,8). I undersøgelsen vil den foreslåede dosis af UDCA være 1500 mg/dag (ca. 20 mg/kg/dag) i opdelte doser. Dosis blev valgt til at få tilstrækkelige kolonkoncentrationer af UDCA, mens der reducerede risikoen for medikamentinduceret diarré [18-22]. Behandlingsvarigheden vil være 60 dage, tidsintervallet for de fleste gentagelser at forekomme [1, 3].

Sikkerhed:

UDCA er blevet vidt brugt til opløsning af gallesten inden fremkomsten af ​​laparoskopisk kolecystektomi [20] og er i øjeblikket FDA -godkendt behandling af valg til primær galdecholangitis (PBC) [21]. Det er den valgte behandling til kolestase af graviditet (ICP) [22] og til forebyggelse af gallestendannelse efter gastrisk bypass -kirurgi [23]. Det bruges også til behandling af primær skleroserende cholangitis (PSC) [24], leversygdom på grund af cystisk fibrose [25] og til forebyggelse af leverkomplikationer i allogen stamcelletransplantation [26].

Sikkerheden ved administrationen af ​​UDCA så højt som 30 mg/kg/24 timer (50 % højere end i vores forslag) er veletableret. Ni undersøgelser rapporterer brugen af ​​UCDA 28-35 mg/kg/dag i uger til 3 år i behandlingsforsøg hos 378 patienter, 74 med PBC [27, 28], 115 med PSC [29-31], 169 med ikke-alkoholisk steato-hepatitis (NASH) [32-34], og 20 med ICP [22]

Kun en undersøgelse af patienter med NASH rapporterer betydelige bivirkninger (diarré i 38,7% mod 17,2% i placebogruppen (P <0,01) og abdominal ubehag i 25,8% mod 10,9% (P <0,04) [34]. En undersøgelse af 12 patienter med NASH rapporterede diarré i 2 og træthed og kløe i 1 [33]. En undersøgelse af 54 patienter med PBC rapporterer 2 tilfælde med diarré, 2 med kvalme og opkast, 1 med thrombocytopeni og 1 med et hududslæt [27]. I en undersøgelse af patienter med NASH 11/95 patienter, der modtog UDCA, udviklede diarré vs 1/91 i placebogruppen [32]. I en undersøgelse af 10 patienter med PSC, der modtog højdosis UDCA, udviklede man cholangitis, 1 gennemgik kolecystektomi og 1 rapporteret tab af libido [29]. Den største undersøgelse af brugen af ​​højdosis UDCA i PSC blev afsluttet efter tre år på grund af en højere forekomst af negativ virkning på resultaterne af leversygdommen i sammenligning med placebogruppen [31]. En retrospektiv analyse af denne undersøgelse fandt også en højere forekomst af neoplastiske ændringer i tyktarmen hos patienter med kronisk ulcerøs colitis i sammenligning med kontrolgruppen efter 2 års terapi [35]. At tage alle undersøgelser sammen 17,9 % af patienterne, der fik højdosis UDCA, udviklede diarré. En systematisk gennemgang af litteraturen fandt ingen alvorlige bivirkninger med brugen af ​​UDCA [36]

Vi føler os derfor berettiget til at teste evnen for UDCA, der administreres i en dosis på 1500 mg/dag i opdelte doser (ca. 20 mg/kg/dag) til at forhindre gentagelse af C. difficile colitis i et pilotprogram, tilmelding af på hinanden følgende patienter og sammenligning af resultatet med historiske kontroller.

Protokol

.

Kvalificerede patienter: C. Diff. Toksin +VE -patienter> 18 år med en eller flere risikofaktorer for gentagelse [6,7], der kræver standardbehandling med flagyl, vancomycin eller fidaxomicin.

Ekskluderingskriterier: forventet levealder <6 måneder; fulminant colitis; ileus; dekompenseret leversygdom; graviditet og ammende kvinder; Manglende evne til at give informeret samtykke.

Behandling: Standardbehandling (flagyl, vancomycin eller fidaxomicin) + UDCA 500 mg tid. UDCA skal startes, mens patienten er på antibiotika for C. diff. i 8 uger (medmindre C. diff negativ med 4 uger).

Opfølgning til 6 møl.

Endpoint: Tilbagefald JA/NEJ

Overvågning:

Kontroller afføring for C. diff (PCR/toksin) ved indgangen, 4 uger og ved færdiggørelse. Hvis C. diff negativ med 4 uger stopper behandlingen. Hvis patienten rapporterer diarré, skal du kontrollere afføring for C. diff. Toksin. Hvis negativt, skal du reducere UDCA med 25%.

Ugentlig telefonopkald til patienten for at kontrollere bivirkninger og tilskynde til overholdelse

Ribotyping af C. diff ved indgangen

Rekruttering:

Potentiel patientpool: Patienter inden for Froedtert/MCW -sundhedsvæsenet

System i det større Milwaukee -område

Labproblemer Daglig liste over C. diff -positive patienter

Få tilladelse fra PCP til at kontakte patienten,

Skærm til ekskluderinger,

Få informeret samtykke,

Tilmeld patienten,

Budget:

Antal patienter: 27

Medicin: Ursodeoxycholsyre 500 mg kapsler: (n = 4.860)

Pharmacy Citat: $ 96,78/100 $ 4.704 .--

Omkostninger ved afføringstest for C. difficile ved 4 og 8 uger

Omkostninger til profilering af C. diff -stammer (ribotyping)

Referencer

1. Lessa, F.C., et al., Byrde af Clostridium difficile -infektion i USA. N Engl J Med, 2015. 372 (9): s. 825-34.
2. Depestel, D.D. og D.M. Aronoff, epidemiologi af Clostridium difficile infektion. J Pharm Pract, 2013. 26 (5): s. 464-75.
3. Surowiec, D., et al., Past, nutid og fremtidige terapier for Clostridium difficile-associeret sygdom. Ann Pharmacother, 2006. 40 (12): s. 2155-63.
4. Liu, C., et al., Indblik i den udviklende epidemiologi af Clostridioides difficile infektion og behandling: et globalt perspektiv. Antibiotika (Basel), 2023. 12 (7).
5. Brown, K.A., et al., Metaanalyse af antibiotika og risikoen for samfundsassocieret Clostridium difficile infektion. Antimicrob Agents Chemother, 2013. 57 (5): s. 2326-32.
6. Chang, J.Y., et al., Nedsat mangfoldighed af det fækale mikrobiom i tilbagevendende Clostridium difficile-associeret diarré. J Infect Dis, 2008. 197 (3): s. 435-8.
7. Gerding, D.N., et al., Bezlotoxumab til forebyggelse af tilbagevendende Clostridium difficile infektion hos patienter med øget risiko for gentagelse. Clin Infect Dis, 2018. 67 (5): s. 649-656.
8. Hofmann, A.F. og L.R. Hagey, nøgleopdagelser inden for galdesyrekemi og biologi og deres kliniske anvendelser: Historie om de sidste otte årtier. J Lipid Res, 2014. 55 (8): s. 1553-95.
9. Weingarden, A.R., et al., Ændringer i colonic galdesyresammensætning efter fækal mikrobiota -transplantation er tilstrækkelige til at kontrollere Clostridium difficile spiring og vækst. PLOS ONE, 2016. 11 (1): s. E0147210.
10. Abt, M.C., P.T. McKenney og E.G. Pamer, Clostridium difficile colitis: patogenese og værtsforsvar. Nat Rev Microbiol, 2016. 14 (10): s. 609-20.
11. Papazyan, R., et al., Human fækal galdesyreanalyse efter undersøgelsesmikrobiota-baseret levende bioterapeutisk levering til tilbagevendende Clostridioides difficile infektion. Mikroorganismer, 2023. 11 (1).
12. Weingarden, A.R., et al., Mikrobiota -transplantation gendanner normal fækal galdesyresammensætning i tilbagevendende Clostridium difficile infektion. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol, 2014. 306 (4): s. G310-9.
13. Sorg, J.A. og A.L. Sonenshein, der hæmmer initieringen af ​​Clostridium difficile spore spiring ved anvendelse af analoger af chenodeoxycholsyre, en galdesyre. J Bacteriol, 2010. 192 (19): s. 4983-90.
14. Weingarden, A.R., et al., Ursodeoxycholic acid inhiberer Clostridium difficile spore spiring og vegetativ vækst og forhindrer gentagelse af ileal pouchitis forbundet med infektionen. J Clin Gastroenterol, 2016. 50 (8): s. 624-30.
15. Webb, B.J., et al., At genbruge et gammelt lægemiddel til en ny epidemi: ursodeoxycholsyre for at forhindre tilbagevendende Clostridioides difficile infektion. Clin Infect Dis, 2019. 68 (3): s. 498-500.
16. Stiehl, A., R. Raedsch og G. Rudolph, ileal udskillelse af galdesyrer: sammenligning med galden galdesammensætning og virkning af Ursodeoxycholsyre -behandling. Gastroenterology, 1988. 94 (5 pt 1): s. 1201-6.
17. Walker, S., et al., Intestinal absorption af Ursodeoxycholic acid hos patienter med ekstrahepatisk galdenobstruktion og galdens dræning. Gastroenterology, 1992. 102 (3): s. 810-5.
18. Invernizzi, P., et al., Forskelle i metabolisme og disposition af ursodeoxycholsyre og af dens taurin-konjugerede arter hos patienter med primær galdencirrhose. Hepatology, 1999. 29 (2): s. 320-7.
19. Evans, S.R., kliniske forsøgsstrukturer. J Exp Stroke Transl Med, 2010. 3 (1): s. 8-18.
20. Bachrach, W.H. og A.F. Hofmann, Ursodeoxycholsyre i behandlingen af ​​kolesterol cholelithiasis. Del I. Dig Dis Sci, 1982. 27 (8): s. 737-61.
21. Lindor, K.D., et al., Primær galdecholangitis: Vejledning i 2018 fra American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology, 2019. 69 (1): s. 394-419.
22. Mazzella, G., et al., Ursodeoxycholic Acid Administration hos patienter med kolestase af graviditet: effekter på primære galdesyrer hos babyer og mødre. Hepatology, 2001. 33 (3): s. 504-8.
23. Haal, S., et al., Ursodeoxycholic acid til forebyggelse af symptomatisk gallsten sygdom efter bariatrisk kirurgi (opgradering): en multicentre, dobbeltblind, randomiseret, placebokontrolleret overlegenhedsforsøg. Lancet Gastroenterol Hepatol, 2021. 6 (12): s. 993-1001.
24. Lindor, K.D., et al., ACG Clinical Guideline: Primary Sclerosing Cholangitis. Am J Gastroenterol, 2015. 110 (5): s. 646-59; Quiz 660.
25. Cheng, K., D. Ashby og R.L. Smyth, Ursodeoxycholsyre til cystisk fibrose-relateret leversygdom. Cochrane Database Syst Rev, 2014 (12): s. CD000222.
26. Ruutu, T., et al., Forbedret overlevelse med ursodeoxycholic acid profylakse i allogen stamcelletransplantation: langvarig opfølgning af en randomiseret undersøgelse. Biol Blood Marrow Transplant, 2014. 20 (1): s. 135-8.
27. Angulo, P., et al., Sammenligning af tre doser af ursodeoxycholsyre i behandlingen af ​​primær galdecirrhose: et randomiseret forsøg. J Hepatol, 1999. 30 (5): s. 830-5.
28. Roda, E., et al., Forbedrede levertest og større galdeberigelse med høj dosis ursodeoxycholsyre i primær fase af primær galdecirrhose. Dig Liver Dis, 2002. 34 (7): s. 523-7.
29. Cullen, S.N., et al., Ursodeoxycholsyre med høj dosis til behandling af primær skleroserende cholangitis er sikker og effektiv. J Hepatol, 2008. 48 (5): s. 792-800.
30. Harnois, D.M., et al., Ursodeoxycholsyre med høj dosis som en terapi for patienter med primær skleroserende cholangitis. Am J Gastroenterol, 2001. 96 (5): s. 1558-62.
31. Lindor, K.D., et al., High-dosis Ursodeoxycholsyre til behandling af primær skleroserende cholangitis. Hepatology, 2009. 50 (3): s. 808-14.
32. Leuschner, U.F., et al., High-dosis Ursodeoxycholic acid terapi til ikke-alkoholisk steatohepatitis: en dobbeltblind, randomiseret, placebokontrolleret forsøg. Hepatology, 2010. 52 (2): s. 472-9.
33. Adams, L.A., et al., En pilotforsøg med højdosis ursodeoxycholsyre i ikke-alkoholisk steatohepatitis. Hepatol Int, 2010. 4 (3): s. 628-33.
34. Ratziu, V., et al., Et randomiseret kontrolleret forsøg med højdosis ursodesoxycholsyre til ikke-alkoholisk steatohepatitis. J Hepatol, 2011. 54 (5): s. 1011-9.
35. Eaton, J.E., et al., High-dosis Ursodeoxycholsyre er forbundet med udviklingen af ​​kolorektal neoplasi hos patienter med ulcerøs colitis og primær skleroserende cholangitis. Am J Gastroenterol, 2011. 106 (9): s. 1638-45.
36. Hempfling, W., K. Dilger og U. Beuers, Systematic Review: Ursodeoxycholic Acid-Adverse Effects and Drug Interactions. Aliment Pharmacol Ther, 2003. 18 (10): s. 963-72.