Prevenção de recorrência da colite por Clostridioides difficile com ácido ursodeoxicólico (UCDA) como um suplemento à terapia padrão (PREVENT)

Prevenção de recorrência da colite de Clostridioides difficile com

Ácido ursodeoxicólico (UCDA) como um suplemento à terapia padrão

Paraj D. Patel M.D, Daniel J. Stein, M.D, Helmut V. Ammon, MD

Esta proposta descreve o uso da UDCA como um complemento ao tratamento padrão de C. difficile (C. diff) colite para a prevenção da recorrência da doença.

O problema: C. Diff colite é um fardo sério no sistema de saúde. Em 2011, houve quase 500.000 casos de e 29.000 mortes de C. diff. Colite relatada nos EUA a um custo anual de 58 bilhões de dólares [1, 2] o tratamento consiste em vancomicina ou fidaxomicina [3]. A taxa de recorrência está entre 7% e 20% em 2 meses [1, 4]. O risco de recorrência aumenta com cada episódio e vários fatores de risco para até 46% na presença de mais de 3 fatores de risco [5, 6]. Os esforços atuais para lidar com esse problema incluem tratamento prolongado com antibióticos, transplantes de microbiota fecais, probióticos e anticorpos monoclonais [7].

C. diff. A infecção está associada a uma perda de diversidade no microbioma fecal e a consequente perda da capacidade de desconjugar os ácidos biliares [6, 8]. Fezes de pacientes com C. diff recorrente. A colite que requer transplante fecal contém principalmente o taurocolato e nenhum ácido biliar secundário [9]. Em estudos in vitro, o taurocolato facilita a germinação de esporos de C. difficile e o crescimento da forma vegetativa [10]. Por esse motivo, o taurocolato é usado no meio de crescimento para a cultura de C. diff [9]. Tratamento de C. diff recorrente. A colite com transplantes fecais é direcionada à restauração da diversidade do microbioma fecal e à restauração de um perfil normal de ácido biliar fecal [3, 11, 12]

A solução:

O UDCA, um ácido biliar secundário derivado do ácido quenodeoxicólico no cólon humano, inibe a germinação de C. diff in vitro em A e seu crescimento da forma vegetativa em concentração tão baixa quanto 0,5 mmol/L [13, 14]

Esta observação provocou o uso de UDCA (1200 mg/dia) para o tratamento bem-sucedido de um paciente com uma bolsa ileo-anal com psouchite C. difficile recorrente [14]. Uma série de casos não controlados subsequentes relatou o controle bem -sucedido da colite recorrente de C. difficile em 14 de 16 pacientes com UDCA (600 - 900 mg/dia) dados por 29 - 235 dias [15].

Três estudos diferentes usando projetos experimentais diferentes indicam que a UDCA é pouco absorvida e que doses adequadas de UDCA podem fornecer concentrações cólicas adequadas para prevenir a germinação e inibir o crescimento de C. difficile [16-18]

Projeto experimental e cálculo do tamanho da amostra

Assumimos que uma dose mais alta de UDCA (1500 mg/dia) poderia melhorar os resultados observados por Webb et al [15]. Assumindo um peso fecal de 400g/dia (diarréia) com o volume correspondente de distribuição de 400 mL, os pacientes do estudo de Webb et al [14] teriam uma concentração fecal de UDCA de 1,8 mmol/L, com base nas taxas de absorção observadas por Walker et al [17]. A dose de UDCA em nossa proposta (1500 mg/dia) resultaria em uma concentração de UDCA fecal de 7 mmol/L, bem acima do crescimento vegetativo de 0,5 mmol/L inibindo o C. diff in vitro [11,12]

Para o estudo exploratório, propomos usar um único braço, design de rótulo aberto com controles históricos. O uso de controles históricos é justificado se a população do estudo for pequena, como em nosso estudo de centro único, e o resultado em questão é dicotômico [19].

Como controles históricos, usaremos o grupo placebo do estudo de tratamento do uso do bezlutoxumab para a prevenção da recorrência da colite de C. difficile [7]. Usando pacientes com ≥1 fatores de risco, obteríamos um tamanho de amostra no grupo controle de n = 468 com uma taxa de recorrência de 37,2 %. Como o resultado é dicotômico (recorrência sim/não), usamos a calculadora do tamanho da amostra Clincalc para determinar o número necessário para tratar. Assumindo uma taxa de recorrência de 12,5% para uma resposta mínima [13], o número necessário a ser tratado é 25 (mais 2 para explicar as queda) (para erro do tipo I/II do tipo I/II: alfa 0,05; beta 0,2; potência 0,8). No estudo, a dose proposta de UDCA será de 1500 mg/dia (aproximadamente 20 mg/kg/dia) em doses divididas. A dose foi escolhida para obter concentrações adequadas de UDCA, reduzindo o risco de diarréia induzida por medicamentos [18-22]. A duração do tratamento será de 60 dias, o intervalo de tempo para que a maioria das recorrências ocorram [1, 3].

Segurança:

A UDCA tem sido amplamente utilizada para a dissolução de cálculos biliares antes do advento da colecistectomia laparoscópica [20] e atualmente é o tratamento aprovado pela FDA de escolha para colangite biliar primária (PBC) [21]. É o tratamento de escolha para a colestase da gravidez (ICP) [22] e para a prevenção da formação de cálculos biliares após cirurgia de bypass gástrico [23]. Também está sendo usado para o tratamento da colangite esclerosante primária (PSC) [24], doença hepática devido à fibrose cística [25] e à prevenção de complicações hepáticas no transplante de células -tronco alogênicas [26].

A segurança da administração da UDCA até 30 mg/kg/24 horas (50 % maior que em nossa proposta) está bem estabelecida. Nove estudos relatam o uso de UCDA 28-35 mg/kg/dia por semanas a 3 anos em ensaios de tratamento em 378 pacientes, 74 com PBC [27, 28], 115 com PSC [29-31], 169 com esteato-hepatite não alcoólico (NASH) [32-34] e 20 com ICP [22]

Apenas um estudo de pacientes com NASH relata efeitos colaterais significativos (diarréia em 38,7% vs. 17,2% no grupo placebo (p <0,01) e desconforto abdominal em 25,8% vs. 10,9% (p <0,04) [34]. Um estudo de 12 pacientes com NASH relatou diarréia em 2 e fadiga e prurido em 1 [33]. Um estudo de 54 pacientes com PBC relata 2 casos com diarréia, 2 com náusea e vômito, 1 com trombocitopenia e 1 com uma erupção cutânea [27]. Em um estudo de pacientes com NASH 11/95 pacientes que receberam UDCA desenvolveram diarréia vs 1/91 no grupo placebo [32]. Em um estudo de 10 pacientes com PSC recebendo alta dose UDCA um desenvolveu colangite, 1 foi submetido a colecistectomia e 1 perda de libido [29]. O maior estudo do uso de UDCA de alta dose no PSC foi encerrado após três anos devido a uma maior incidência de efeito adverso nos resultados da doença hepática em comparação com o grupo placebo [31]. Uma análise retrospectiva deste estudo também encontrou uma maior incidência de alterações neoplásicas no cólon em pacientes com colite ulcerosa crônica em comparação com o grupo controle após 2 anos de terapia [35]. Reunindo todos os estudos 17,9 % dos pacientes que receberam alta dose de UDCA desenvolveram diarréia. Uma revisão sistemática da literatura não encontrou efeitos colaterais graves com o uso da UDCA [36]

Portanto, sentimos -nos justificados para testar a capacidade da UDCA administrada na dose de 1500 mg/dia em doses divididas (aproximadamente 20 mg/kg/dia) para impedir a recorrência da colite de C. difficile em um programa piloto, inscrevendo pacientes consecutivos e comparando o resultado ao controle histórico.

PROTOCOLO

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Pacientes elegíveis: C. Dif. Pacientes de toxina +VE> 18 anos com um ou mais fatores de risco para recorrência [6,7] que exigem tratamento padrão com flagil, vancomicina ou fidaxomicina.

Critérios de exclusão: expectativa de vida <6 meses; colite fulminante; Ileus; doença hepática descompensada; gravidez e fêmeas de lactação; Incapacidade de dar consentimento informado.

Tratamento: Tratamento padrão (flagyl, vancomicina ou fidaxomicina) + UDCA 500 mg Tid. UDCA a ser iniciado enquanto o paciente está em antibióticos para C. diff. por 8 semanas (a menos que C. Dif negativo por 4 semanas).

Acompanhamento de 6 mariposas.

Endpoint: recaída sim/não

Monitoramento:

Verifique as fezes para C. diff (PCR/toxina) na entrada, às 4 semanas e na conclusão. Se C. Dif negativo por 4 semanas pare o tratamento. Se o paciente relatar diarréia, verifique as fezes para C. diff. toxina. Se negativo, reduza o UDCA em 25%.

Chamada telefônica semanal para o paciente para verificar os efeitos colaterais e incentivar a conformidade

Ribotipagem de C. diff na entrada

Recrutamento:

Ponto de pacientes em potencial: pacientes dentro dos cuidados de saúde de Froedtert/MCW

sistema na área da Grande Milwaukee

Problemas de laboratório Lista diária de C. Diff positivo Pacientes

Obtenha permissão do PCP para entrar em contato com o paciente,

Tela para exclusões,

Obter consentimento informado,

Inscreva -se paciente,

Orçamento:

Número de pacientes: 27

Medicação: ácido ursodeoxicólico 500 mg cápsulas: (n = 4.860)

Citação de farmácia: $ 96,78/100 $ 4.704 .--

Custo do teste das fezes para C. difficile às 4 e 8 semanas

Custo para o perfil de cepas de C. diff (ribotipagem)

Referências

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