Prevención de la recurrencia de la colitis de Clostridioides difficile con ácido ursodesoxicólico (UCDA) como un suplemento para la terapia estándar (PREVENT)

Prevención de la recurrencia de la colitis de Clostridioides difficile con

Ácido ursodeoxicólico (UCDA) como suplemento para la terapia estándar

Paraj D. Patel M.D, Daniel J. Stein, M.D, Helmut V. Ammon, MD

Esta propuesta describe el uso de UDCA como un complemento del tratamiento estándar de C. difficile (C. diff) colitis para la prevención de la recurrencia de la enfermedad.

El problema: C. Diff Colitis es una carga grave para el sistema de salud. En 2011 hubo cerca de 500,000 casos de y 29,000 muertes de C. Diff. La colitis reportada en los EE. UU. A un costo anual de 58 mil millones de dólares [1, 2] El tratamiento consiste en vancomicina o fidaxomicina [3]. La tasa de recurrencia es de entre 7% y 20% en 2 meses [1, 4]. El riesgo de recurrencia aumenta con cada episodio y varios factores de riesgo a hasta el 46% en presencia de más de 3 factores de riesgo [5, 6]. Los esfuerzos actuales para lidiar con este problema incluyen un tratamiento prolongado con antibióticos, trasplantes de microbiota fecales, probióticos y anticuerpos monoclonales [7].

Recurrente C. diff. La infección se asocia con una pérdida de diversidad en el microbioma fecal y la consiguiente pérdida de la capacidad de desconectar los ácidos biliares [6, 8]. Heces de pacientes con C. DiFf. La colitis que requiere un trasplante fecal contiene principalmente taurocolato y sin ácidos biliares secundarios [9]. En estudios in vitro, el taurocolato facilita la germinación de las esporas de C. difficile y el crecimiento de la forma vegetativa [10]. Por esta razón, el taurocolato se usa en el medio de crecimiento para el cultivo de C. diff [9]. Tratamiento de C. DiFf. La colitis con trasplantes fecales se dirige a la restauración de la diversidad del microbioma fecal y la restauración de un perfil de ácido biliar fecal normal [3, 11, 12]

La solución:

UDCA, un ácido biliar secundario derivado del ácido quenodoxicólico en el colon humano, inhibe la germinación de C. diff in vitro a A y su crecimiento de la forma vegetativa en concentración tan baja como 0.5 mmol/L [13, 14]

Esta observación provocó el uso de UDCA (1200 mg/día) para el tratamiento exitoso de un paciente con una bolsa ileo-anal con una pouchitis de C. difficile intratable recurrente [14]. Una serie de casos no controlada posterior informó el control exitoso de la colitis recurrente de C. difficile en 14 de 16 pacientes con UDCA (600 - 900 mg/día) administrado durante 29 a 235 días [15].

Tres estudios diferentes que usan diseños experimentales diferentes indican que UDCA está mal absorbido y que las dosis adecuadas de UDCA podrían ofrecer concentraciones de colon adecuadas para prevenir la germinación e inhibir el crecimiento de C. difficile [16-18]

Diseño experimental y cálculo del tamaño de la muestra

Suponemos que una dosis más alta de UDCA (1500 mg/día) podría mejorar los resultados observados por Webb et al [15]. Suponiendo un peso fecal de 400 g/día (diarrea) con el volumen correspondiente de distribución de 400 ml de los pacientes en el estudio de Webb et al [14] habría tenido una concentración fecal de UDCA de 1.8 mmol/L, basado en las tasas de absorción observadas por Walker et al [17]. La dosis de UDCA en nuestra propuesta (1500 mg/día) daría como resultado una concentración fecal de UDCA de 7 mmol/L, muy por encima del crecimiento vegetativo de 0.5 mmol/L de C. diff in vitro [11,12]

Para el estudio exploratorio, proponemos usar un diseño de etiqueta abierto de un solo brazo con controles históricos. El uso de controles históricos se justifica si la población de estudio es pequeña, como en nuestro estudio de un solo centro, y el resultado en cuestión es dicotómico [19].

Como controles históricos, utilizaremos el grupo placebo del ensayo de tratamiento del uso de bezlutoxumab para la prevención de la recurrencia de la colitis de C. difficile [7]. Usando pacientes con ≥1 factores de riesgo, obtendríamos un tamaño de muestra en el grupo de control de N = 468 con una tasa de recurrencia del 37,2 %. Dado que el resultado es dicotómico (recurrencia sí/no), utilizamos la calculadora de tamaño de muestra clincal para determinar el número necesario para tratar. Suponiendo una tasa de recurrencia del 12.5% ​​para una respuesta mínima [13], el número necesario para tratar es 25 (más 2 para tener en cuenta los abandonos) (para error tipo I/II: alfa 0.05; beta 0.2; potencia 0.8). En el estudio, la dosis propuesta de UDCA será de 1500 mg/día (aproximadamente 20 mg/kg/día) en dosis divididas. La dosis se eligió para obtener concentraciones colónicas adecuadas de UDCA al tiempo que reduce el riesgo de diarrea inducida por el fármaco [18-22]. La duración del tratamiento será de 60 días, el intervalo de tiempo para la mayoría de las recurrencias se producen [1, 3].

Seguridad:

UDCA se ha utilizado ampliamente para la disolución de cálculos biliares antes del advenimiento de la colecistectomía laparoscópica [20] y actualmente es el tratamiento de elección aprobado por la FDA para la colangitis biliar primaria (PBC) [21]. Es el tratamiento de elección para la colestasis del embarazo (ICP) [22], y para la prevención de la formación de piedras biliares después de la cirugía de derivación gástrica [23]. También se está utilizando para el tratamiento de la colangitis esclerosante primaria (PSC) [24], la enfermedad hepática debido a la fibrosis quística [25], y para la prevención de complicaciones hepáticas en el trasplante alogénico de células madre [26].

La seguridad de la administración de UDCA hasta 30 mg/kg/24 horas (50 % más alta que en nuestra propuesta) está bien establecida. Nueve estudios informan el uso de UCDA 28-35 mg/kg/día durante semanas a 3 años en ensayos de tratamiento en 378 pacientes, 74 con PBC [27, 28], 115 con PSC [29-31], 169 con esteato-hepatitis no alcohólico (NASH) [32-34] y 20 con ICP [22]

Solo un estudio de pacientes con NASH informa efectos secundarios significativos (diarrea en 38.7% frente a 17.2% en el grupo placebo (p <0.01) y molestias abdominales en 25.8% frente a 10.9% (p <0.04) [34]. Un estudio de 12 pacientes con NASH informó diarrea en 2 y fatiga y prurito en 1 [33]. Un estudio de 54 pacientes con PBC informa 2 casos con diarrea, 2 con náuseas y vómitos, 1 con trombocitopenia y 1 con una erupción cutánea [27]. En un estudio de pacientes con NASH 11/95 pacientes que recibieron UDCA desarrollaron diarrea frente a 1/91 en el grupo placebo [32]. En un estudio de 10 pacientes con PSC que recibieron dosis altas UDCA una de la colangitis desarrollada, 1 se sometió a colecistectomía y 1 reportó pérdida de libido [29]. El estudio más grande del uso de dosis altas UDCA en PSC se terminó después de tres años debido a una mayor incidencia de efecto adverso en los resultados de la enfermedad hepática en comparación con el grupo placebo [31]. Un análisis retrospectivo de este estudio también encontró una mayor incidencia de cambios neoplásicos en el colon en pacientes con colitis ulcerosa crónica en comparación con el grupo control después de 2 años de terapia [35]. Tomando todos los estudios el 17.9 % de los pacientes que reciben dosis altas UDCA desarrolló diarrea. Una revisión sistemática de la literatura no encontró efectos secundarios graves con el uso de UDCA [36]

Por lo tanto, nos sentimos justificados para probar la capacidad de UDCA administrada a una dosis de 1500 mg/día en dosis divididas (aproximadamente 20 mg/kg/día) para prevenir la recurrencia de la colitis de C. difficile en un programa piloto, inscribir pacientes consecutivos y comparar el resultado con controles históricos.

PROTOCOLO

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Pacientes elegibles: C. Diff. Toxina +VE Pacientes> 18 años con uno o más factores de riesgo de recurrencia [6,7] que requieren tratamiento estándar con flagyl, vancomicina o fidaxomicina.

Criterios de exclusión: esperanza de vida <6 meses; colitis fulminante; íleo; enfermedad hepática descompensada; embarazo y hembras lactantes; Incapacidad para dar su consentimiento informado.

Tratamiento: tratamiento estándar (flagyl, vancomicina o fidaxomicina) + UDCA 500 mg TID. UDCA se iniciará mientras el paciente está tomando antibióticos para C. diff. durante 8 semanas (a menos que C. diff negativo por 4 semanas).

Seguimiento para 6 polillas.

Punto final: recaída sí/no

Escucha:

Consulte las heces de C. DiFf (PCR/toxina) en la entrada, a las 4 semanas y al finalizar. Si C. diff negativo por 4 semanas detiene el tratamiento. Si el paciente informa diarrea, consulte las heces de C. Diff. toxina. Si es negativo, reduzca UDCA en un 25%.

Llamada telefónica semanal al paciente para verificar los efectos secundarios y alentar el cumplimiento

Ribotipado de C. Diff en la entrada

Reclutamiento:

Posible grupo de pacientes: pacientes dentro de la atención médica de Froedtert/MCW

sistema en el área metropolitana de Milwaukee

Laboraciones de laboratorio Lista diaria de pacientes con C. diff positivos

Obtener permiso de PCP para contactar al paciente,

Pantalla para exclusiones,

Obtener consentimiento informado,

Inscribir al paciente,

Presupuesto:

Número de pacientes: 27

Medicación: ácido ursodeoxicólico 500 mg de cápsulas: (n = 4,860)

Cita farmacéutica: $ 96.78/100 $ 4,704 .--

Costo de la prueba de heces para C. difficile a las 4 y 8 semanas

Costo de perfil de cepas de C. Diff (ribotipado)

Referencias

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