Zapobieganie nawrotom zapalenia jelita grubego Clostridioides difficile z kwasem ursodeoksycholowym (UCDA) jako suplementu do standardowej terapii (PREVENT)

Zapobieganie nawrotom zapalenia jelita grubego Clostridioides difficile z

Kwas ursodeoksycholowy (UCDA) jako suplement do standardowej terapii

Paraj D. Patel M.D, Daniel J. Stein, M.D, Helmut V. Ammon, MD

Ta propozycja opisuje zastosowanie UDCA jako dodatku do standardowego leczenia C. difficile (C. Zróżnicowanie) Zapalenie jelita grubego do zapobiegania nawrotom choroby.

Problem: C. Zróżnicowanie zapalenia jelita grubego jest poważnym obciążeniem dla systemu opieki zdrowotnej. W 2011 r. Było prawie 500 000 przypadków i 29 000 zgonów z powodu C. Diff. Zapalenie jelita grubego zgłoszone w USA kosztem 58 miliardów dolarów [1, 2] leczenie składa się z wankomycyny lub fidaksomiciny [3]. Wskaźnik nawrotów wynosi od 7% do 20% w ciągu 2 miesięcy [1, 4]. Ryzyko nawrotu wzrasta w każdym odcinku i różne czynniki ryzyka do 46% w obecności więcej niż 3 czynniki ryzyka [5, 6]. Obecne wysiłki w celu rozwiązania tego problemu obejmują przedłużające się leczenie antybiotykami, przeszczep mikroflory kałowej, probiotyki i przeciwciała monoklonalne [7].

Nawracający C. diff. Zakażenie wiąże się z utratą różnorodności w mikrobiomie kału i wynikającą z tego utratę zdolności do dekonjugowania kwasów żółciowych [6, 8]. Stołek od pacjentów z nawracającym C. diff. Zapalenie jelita grubego wymagające przeszczepu kału zawiera głównie taurocholan i brak wtórnych kwasów żółciowych [9]. W badaniach in vitro taurocholan ułatwia kiełkowanie zarodników C. difficile i wzrost postaci wegetatywnej [10]. Z tego powodu taurocholan jest stosowany w pożywce wzrostowej dla kultury C. diff [9]. Leczenie nawracającego C. diff. Zapalenie jelita grubego z przeszczepami kału jest ukierunkowane na przywrócenie różnorodności mikrobiomu kału i przywrócenie normalnego profilu kwasu żółciowego kału [3, 11, 12]

Rozwiązanie:

UDCA, wtórny kwas żółci pochodzący z kwasu chenodeoksycholowego w ludzkiej okrężnicy, hamuje kiełkowanie C. diff in vitro przy A i jego wzrost postaci wegetatywnej w stężeniu zaledwie 0,5 mmol/L [13, 14]

Ta obserwacja skłoniła do zastosowania UDCA (1200 mg/dzień) do udanego leczenia pacjenta z woreczek z czasem Ileo-Anal z nawracającym nietrwałym zapaleniem torebki C. difficile [14]. Kolejna niekontrolowana seria przypadków zgłosiła udaną kontrolę nawracającego zapalenia jelita grubego C. difficile u 14 z 16 pacjentów z UDCA (600 - 900 mg/dzień) podawanych przez 29–335 dni [15].

Trzy różne badania z wykorzystaniem różnych projektów eksperymentalnych wskazują, że UDCA jest słabo wchłaniane i że odpowiednie dawki UDCA mogą zapewnić odpowiednie stężenie okrężnicy, aby zapobiec kiełkowaniu i hamować wzrost C. difficile [16-18]

Projekt eksperymentalny i obliczanie wielkości próby

Zakładamy, że wyższa dawka UDCA (1500 mg/dzień) może poprawić wyniki obserwowane przez Webb i in. [15]. Zakładając masę kału 400 g/dzień (biegunka) z odpowiednią objętością rozmieszczenia 400 ml, pacjentów w badaniu przez Webb i in. [14] miałoby stężenie kału UDCA 1,8 mmol/L, w oparciu o szybkości absorpcji obserwowanej przez Walkera i in. [17]. Dawka UDCA w naszej propozycji (1500 mg/dzień) spowodowałaby stężenie UDCA kału 7 mmol/L, znacznie powyżej 0,5 mmol/L hamującego wzrost wegetatywnego C. diff in vitro [11,12]

W badaniu eksploracyjnym proponujemy użycie pojedynczego ramienia, otwartej etykiety z kontrolami historycznymi. Zastosowanie kontroli historycznych jest uzasadnione, jeśli populacja badana jest niewielka, jak w naszym badaniu jednokrotnym, a wynik, o którym mowa, jest dychotomiczny [19].

Jako kontrole historyczne wykorzystamy grupę placebo badania leczenia o zastosowaniu Bezlutoxumab w celu zapobiegania nawrotowi zapalenia jelita grubego C. difficile [7]. Używając pacjentów z ≥1 czynnikami ryzyka, otrzymalibyśmy wielkość próby w grupie kontrolnej n = 468 z wskaźnikiem nawrotu 37,2 %. Ponieważ wynik jest dychotomiczny (nawrót tak/nie), zastosowaliśmy kalkulator wielkości próby CLincalc do określenia niezbędnej liczby do leczenia. Zakładając, że wskaźnik nawrotów 12,5% dla minimalnej odpowiedzi [13] Niezbędna liczba do leczenia wynosi 25 (plus 2 do uwzględnienia rezygnacji) (dla błędu typu I/II: alfa 0,05; beta 0,2; moc 0,8). W badaniu proponowana dawka UDCA wynosi 1500 mg/dzień (około 20 mg/kg/dzień) w podzielonych dawkach. Dawkę wybrano w celu uzyskania odpowiednich stężeń UDCA w okrężnicy, jednocześnie zmniejszając ryzyko biegunki indukowanej lekiem [18-22]. Czas leczenia wyniesie 60 dni, odstęp czasowy dla większości nawrotów [1, 3].

Bezpieczeństwo:

UDCA jest szeroko stosowane do rozpuszczania kamieni żółciowych przed pojawieniem się laparoskopowej cholecystektomii [20] i jest obecnie zatwierdzonym przez FDA leczenie z wyboru pierwotnego zapalenia żółciowego (PBC) [21]. Jest to leczenie wyboru cholestazy ciąży (ICP) [22] oraz zapobiegania tworzeniu się kamienia żółciowego po operacji obwodnictwa żołądka [23]. Jest również stosowany w leczeniu pierwotnego stwardnienia zapalenia dróg żółciowych (PSC) [24], choroby wątroby z powodu mukowiscydozy [25] oraz do zapobiegania powikłaniom wątroby w przeszczepie allogenicznej komórek macierzystych [26].

Bezpieczeństwo podawania UDCA nawet 30 mg/kg/24 godziny (50 % wyższe niż w naszej propozycji) jest dobrze ugruntowane. Dziewięć badań donosi o zastosowaniu UCDA 28-35 mg/kg/dzień przez tygodnie do 3 lat w badaniach leczenia u 378 pacjentów, 74 z PBC [27, 28], 115 z PSC [29-31], 169 z niealkoholowym zapaleniem stłumienia (NASH) [32-34] i 20 z ICP [22 22].

Tylko jedno badanie pacjentów z NASH zgłasza znaczące skutki uboczne (biegunka u 38,7% vs. 17,2% w grupie placebo (P <0,01) i dyskomforcie brzucha u 25,8% vs. 10,9% (p <0,04) [34]. Jedno badanie z udziałem 12 pacjentów z NASH zgłosiło biegunkę w 2 oraz zmęczenie i świąd u 1 [33]. Jedno badanie 54 pacjentów z PBC podaje 2 przypadki z biegunką, 2 z nudnościami i wymiotami, 1 z małopłytkowymi i 1 z wysypką skórną [27]. W badaniu pacjentów z 11/95 NASH otrzymujących UDCA rozwinęło się biegunka vs 1/91 w grupie placebo [32]. W badaniu 10 pacjentów z PSC otrzymujących UDCA o wysokiej dawce rozwinęło się zapalenie dróg żółciowych, 1 poddał się cholecystektomii, a 1 zgłosił utratę libido [29]. Największe badanie stosowania wysokiej dawki UDCA w PSC zostało zakończone po trzech latach z powodu większej częstości działań niepożądanych na wyniki choroby wątroby w porównaniu z grupą placebo [31]. Retrospektywna analiza tego badania wykazała również większą częstość występowania zmian nowotworowych u okrężnicy u pacjentów z przewlekłym wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego w porównaniu z grupą kontrolną po 2 latach leczenia [35]. Zajmowanie wszystkich badań 17,9 % pacjentów otrzymujących UDCA o wysokiej dawce rozwinęło się biegunka. Systematyczny przegląd literatury nie wykazał poważnych skutków ubocznych przy użyciu UDCA [36]

Dlatego czujemy się uzasadnieni, aby przetestować zdolność UDCA podawaną w dawce 1500 mg/dzień w podzielonych dawkach (około 20 mg/kg/dzień), aby zapobiec nawrotowi zapalenia jelita grubego w programie pilotażowym, zapisując się z kolejnych pacjentów i porównując wyniki z kontrolą historyczną.

PROTOKÓŁ

.

Kwalifikujący się pacjenci: C. diff. Pacjenci z toksyną +VE> 18 lat z jednym lub więcej czynnikami ryzyka nawrotu [6,7] wymagające standardowego leczenia flagyl, wankomycyną lub fidaksomininą.

Kryteria wykluczenia: oczekiwana długość życia <6 miesięcy; piorunne zapalenie jelita grubego; Ileus; Dekompensowana choroba wątroby; ciąża i samice w okresie laktacji; Niemożność udzielenia świadomej zgody.

Leczenie: Standardowe leczenie (flagyl, wankomycyna lub fidaksomicin) + UDCA 500 mg TID. UDCA, które należy rozpocząć, gdy pacjent ma antybiotyki dla C. diff. przez 8 tygodni (chyba że C. różnica ujemna o 4 tygodnie).

Kontynuacja 6 ćm.

Punkt końcowy: nawrót tak/nie

Monitorowanie:

Sprawdź stołek pod kątem C. diff (PCR/toksyny) przy wejściu, po 4 tygodniach i po zakończeniu. Jeśli C. różnic ujemne przez 4 tygodnie zatrzymaj leczenie. Jeśli pacjent zgłasza biegunkę, sprawdź stołek pod kątem C. diff. toksyna. Jeśli ujemne, zmniejsz UDCA o 25%.

Cotygodniowa rozmowa telefoniczna z pacjentem w celu sprawdzenia skutków ubocznych i zachęcania do zgodności

Ribotypowanie C. diff przy wejściu

Rekrutacja:

Potencjalna pula pacjentów: pacjenci w opiece zdrowotnej FROEDTERT/MCW

system w większym obszarze Milwaukee

Kwestie laboratoryjne codzienne lista pacjentów z różnicami

Uzyskaj zgodę PCP na kontakt z pacjentem,

Ekran wyłączeń,

Uzyskać świadomą zgodę,

Zapisz pacjenta,

Budżet:

Liczba pacjentów: 27

Leki: Kwas ursodeoksycholowy 500 mg kapsułki: (n = 4860)

Cytat apteki: 96,78 $/100 4704 $ .--

Koszt testu kału dla C. difficile po 4 i 8 tygodniach

Koszt profilowania szczepów C. Diff (rybotypowanie)

Odniesienia

1. Lessa, F.C. i in., Błąd zakażenia Clostridium difficile w Stanach Zjednoczonych. N Engl J Med, 2015. 372 (9): str. 825-34.
2. Depestel, D.D. i D.M. Aronoff, Epidemiologia zakażenia Clostridium difficile. J Pharm Pract, 2013. 26 (5): str. 464-75.
3. Surowiec, D. i in., Past, teraźniejszość i przyszłe terapie choroby związanej z Clostridium difficile. Ann Pharmacother, 2006. 40 (12): str. 2155-63.
4. Liu, C., i in., Wgląd w ewoluującą epidemiologię zakażenia i leczenia Clostridioides difficile: perspektywa globalna. Antybiotyki (Bazylea), 2023. 12 (7).
5. Brown, K.A. i in., Metaanaliza antybiotyków i ryzyko związanej ze społecznością zakażenia Clostridium difficile. Antimicrob Agents Chemother, 2013. 57 (5): str. 2326-32.
6. Chang, J.Y. i in., Zmniejszyli różnorodność mikrobiomu kałowego w nawracającym biegunce związanej z Clostridium difficile. J Infect Dis, 2008. 197 (3): str. 435-8.
7. Gerding, D.N., i in., Bezlotoxumab do zapobiegania nawracającym zakażeniu Clostridium difficile u pacjentów o zwiększonym ryzyku nawrotu. Clin Infect Dis, 2018. 67 (5): str. 649-656.
8. Hofmann, A.F. i L.R. Hagey, kluczowe odkrycia w chemii i biologii kwasu żółciowego oraz ich zastosowania kliniczne: historia ostatnich ośmiu dekad. J LIPID RES, 2014. 55 (8): str. 1553-95.
9. Weingarden, A.R., i in., Zmiany składu kwasu żółciowego po przeszczepie mikrobioty kałowej są wystarczające do kontrolowania kiełkowania i wzrostu Clostridium difficile. PLOS ONE, 2016. 11 (1): str. E0147210.
10. Abt, M.C., P.T. McKenney i np. Pamer, Clostridium difficile zapalenie jelita grubego: patogeneza i obrona gospodarza. Nat Rev Microbiol, 2016. 14 (10): str. 609-20.
11. Papazyan, R., i in., Analiza kwasu żółciowego ludzkiego kału po badaniu bioterapeutycznego dostarczania bioterapeutycznego opartego na mikroflorach dla nawracającej infekcji Clostridioides difficile. Mikroorganizmy, 2023. 11 (1).
12. Weingarden, A.R., i in., Mikrobiota przeszczep przywraca prawidłowy skład kwasu żółciowego w kale w nawracającym zakażeniu Clostridium difficile. Am J Physiol Gastrointest wątroba Physiol, 2014. 306 (4): str. G310-9.
13. Sorg, J.A. i A.L. sonenshein, hamując inicjowanie kiełkowania zarodników Clostridium difficile za pomocą analogów kwasu chenodeoksycholowego, kwasu żółciowego. J Bacteriol, 2010. 192 (19): str. 4983-90.
14. Weingarden, A.R., i in., Kwas ursodeoksycholowy hamuje kiełkowanie zarodników Clostridium difficile i wzrost wegetatywnego i zapobiega nawrotowi zapalenia woreczkowania jelita krętego związanego z infekcją. J Clin Gastroenterol, 2016. 50 (8): str. 624-30.
15. Webb, B.J., i in., Przeznaczanie starego leku na nową epidemię: kwas ursodeoksycholowy, aby zapobiec nawracającym zakażeniu Clostridioides difficile. Clin Infect Dis, 2019. 68 (3): str. 498-500.
16. Stiehl, A., R. Raedsch i G. Rudolph, Ileal wydalanie kwasów żółciowych: porównanie z składem żółci żółciowym i działaniem leczenia kwasem ursodeoksycholowym. Gastroenterology, 1988. 94 (5 pkt 1): str. 1201-6.
17. Walker, S., i in., Wchłanianie jelit kwasu ursodeoksycholowego u pacjentów z zewnętrzną niedrożnością żółciową i drenażem żółci. Gastroenterology, 1992. 102 (3): str. 810-5.
18. Invernizzi, P. i in., Różnice w metabolizmie i rozmieszczeniu kwasu ursodeoksycholowego i jego gatunków skoniugowanych tauryną u pacjentów z pierwotną marskością żółciową. Hepatologia, 1999. 29 (2): str. 320-7.
19. Evans, S.R., Struktury badań klinicznych. J Exp Stroke Transl Med, 2010. 3 (1): str. 8-18.
20. Bachrach, W.H. i A.F. Hofmann, kwas ursodeoksycholowy w leczeniu cholesterolu cholelitozy. Część I. Dig Dis Sci, 1982. 27 (8): str. 737-61.
21. Lindor, K.D., i in., Pierwotne zapalenie żółci żółciowych: wytyczne praktyki 2018 z American Association for Study of Chorobeases Chorobers. Hepatologia, 2019. 69 (1): str. 394-419.
22. Mazzella, G. i in., Podawanie kwasu ursodeoksycholowego u pacjentów z cholestazą ciąży: wpływ na pierwotne kwasy żółciowe u niemowląt i matek. Hepatologia, 2001. 33 (3): str. 504-8.
23. Haal, S., i in., Kwas ursodeoksycholowy do zapobiegania objawowej chorobie kamieni żółciowych po operacji bariatrycznej (aktualizacja): wieloośrodkowe, podwójnie ślepe, randomizowane, kontrolowane placebo badanie przewagi. Lancet gastroenterol hepatol, 2021. 6 (12): str. 993-1001.
24. Lindor, K.D., i in., Wytyczne kliniczne ACG: pierwotne stwardnieniu zapalenia żółciowego. Am J Gastroenterol, 2015. 110 (5): str. 646-59; Quiz 660.
25. Cheng, K., D. Ashby i R.L. Smyth, kwas ursodeoksycholowy dla choroby wątroby związanej z mukowiscydozą. Cochrane Database Syst Rev, 2014 (12): str. CD000222.
26. Ruutu, T., i in., Poprawione przeżycie z profilaktyką kwasu ursodeoksycholowego w allogenicznym przeszczepie komórek macierzystych: długoterminowe śledzenie randomizowanego badania. BIOL Blood Hosse Scredplant, 2014. 20 (1): str. 135-8.
27. Angulo, P. i in., Porównanie trzech dawek kwasu ursodeoksycholowego w leczeniu pierwotnej marskości żółciowej: randomizowane badanie. J Hepatol, 1999. 30 (5): str. 830-5.
28. Roda, E., i in., Ulepszyła testy wątroby i większe wzbogacenie żółci o wysoką dawkę kwasu ursodeoksycholowego we wczesnym stadium pierwotnej marskości żółciowej. DIG TRIVER DIS, 2002. 34 (7): str. 523-7.
29. Cullen, S.N., i in., Kwas ursododeoksycholowy o wysokiej dawce do leczenia pierwotnego stwardnienia zapalenia żółciowego jest bezpieczny i skuteczny. J Hepatol, 2008. 48 (5): str. 792-800.
30. Harnois, D.M., i in., Kwas ursododeoksycholowy o wysokiej dawce jako terapia u pacjentów z pierwotnym stwardnieniem diety żółciowej. Am J Gastroenterol, 2001. 96 (5): str. 1558-62.
31. Lindor, K.D., i in., Kwas ursododeoksycholiczny w wysokiej dawce do leczenia pierwotnego stwardnienia dróg żółciowego. Hepatologia, 2009. 50 (3): str. 808-14.
32. Leuschner, U.F. i in., Wysoka dawka terapii kwasu ursodeoksycholowego dla niealkoholowego zapalenia stłuszczeniowego: badanie podwójnie ślepe, randomizowane, kontrolowane placebo. Hepatologia, 2010. 52 (2): str. 472-9.
33. Adams, L.A. i in., Pilotowe badanie kwasu ursododeoksycholowego w niealkoholowym zapaleniu stłuszczeniowym. Hepatol int, 2010. 4 (3): str. 628-33.
34. Ratziu, V., i in., Randomizowane kontrolowane badanie kwasu ursodezoksycholowego w niehadkoholowym zapaleniu stłuszczeniowym. J Hepatol, 2011. 54 (5): str. 1011-9.
35. Eaton, J.E. i in., Kwas ursododeoksycholowy o wysokiej dawce wiąże się z rozwojem nowotworów jelita grubego u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego i pierwotnym stwardnieniem żółciowym. Am J Gastroenterol, 2011. 106 (9): str. 1638-45.
36. Hempfling, W., K. Dilger i U. Beuers, Systematyczny przegląd: kwas ursodeoksycholowy-działanie nie przedzierające i interakcje leku. Aliment Pharmacol Ther, 2003. 18 (10): str. 963-72.