Профилактика рецидивов Clostridioides Difficile Colitis с помощью урсодеоксихолевой кислоты (UCDA) в качестве дополнения к стандартной терапии (PREVENT)

Профилактика рецидивов Clostridioides Difficile Colitis с помощью

Урсодеоксихолевая кислота (UCDA) в качестве добавки к стандартной терапии

Paraj D. Patel M.D, Daniel J. Stein, M.D, Helmut V. Ammon, MD

Это предложение описывает использование UDCA в качестве дополнения к стандартной обработке C. difficile (C. Diff) Колит для профилактики рецидивов заболевания.

Проблема: C. Diff Colitis является серьезным бременем для системы здравоохранения. В 2011 году было около 500 000 случаев смерти от 29 000 человек от C. diff. Колит сообщил в США по ежегодной стоимости 58 миллиардов долларов [1, 2] лечения состоит из ванкомицина или фидаксомицина [3]. Уровень повторения составляет от 7% до 20% в течение 2 месяцев [1, 4]. Риск рецидивов увеличивается с каждым эпизодом и различными факторами риска до 46% в присутствии более 3 факторов риска [5, 6]. Текущие усилия по решению этой проблемы включают длительное лечение антибиотиками, трансплантацию фекальной микробиоты, пробиотики и моноклональные антитела [7].

Повторяющийся C. diff. Инфекция связана с потерей разнообразия в фекальном микробиоме и последующей потерей способности деконъюгировать желчные кислоты [6, 8]. Стул от пациентов с рецидивирующим C. diff. Колит, нуждающийся в фекальной пересадке, содержит в основном таурохолат и отсутствие вторичных желчных кислот [9]. В исследованиях in vitro Таурохолат облегчает прорастание споров C. difficile и рост вегетативной формы [10]. По этой причине таурохолат используется в среде роста для культуры C. diff [9]. Лечение повторяемой C. diff. Колит с фекальными трансплантатами направлен на восстановление разнообразия фекального микробиома и восстановление нормального профиля фекальной желчной кислоты [3, 11, 12]

Решение:

UDCA, вторичная желчная кислота, полученная из хенодезоксиловой кислоты в толстой кишке человека, ингибирует прорастание C. diff in vitro в A и ее рост вегетативной формы в концентрации до 0,5 ммоль/л [13, 14]

Это наблюдение вызвало использование UDCA (1200 мг/день) для успешного лечения пациента с подвздошным мешочком с рецидивирующим неразрешимым C. difficile pouchitis [14]. Последующая серия случаев неконтролируемых случаев сообщила о успешном контроле рецидивирующего колита C. difficile у 14 из 16 пациентов с UDCA (600-900 мг/день), данного в течение 29 - 235 дней [15].

Три различных исследования с использованием различных экспериментальных конструкций показывают, что UDCA плохо поглощается и что адекватные дозы UDCA могут обеспечить адекватные концентрации толстой кишки для предотвращения прорастания и ингибирования роста C. difficile [16-18]

Экспериментальный дизайн и расчет размера выборки

Мы предполагаем, что более высокая доза UDCA (1500 мг/день) может улучшить результаты, наблюдаемые Webb et al. [15]. Предполагая, что фекальный вес 400 г/день (диарея) с соответствующим объемом распределения 400 мл пациентов в исследовании Webb и др. [14] имела бы фекальную концентрацию UDCA 1,8 ммоль/л, на основе скорости абсорбции, наблюдаемой Walker et al [17]. Доза UDCA в нашем предложении (1500 мг/день) приведет к концентрации фекальной UDCA 7 ммоль/л, что значительно выше 0,5 ммоль/л, ингибирующее вегетативный рост C. in vitro [11,12]

Для предварительного исследования мы предлагаем использовать один рычаг, открытый дизайн метки с историческим контролем. Использование исторического контроля оправдано, если исследовательская популяция невелика, как в нашем отдельном исследовании, и рассматриваемый результат является дихотомическим [19].

В качестве исторического контроля мы будем использовать группу плацебо в исследовании лечения использования безлутоксамаба для профилактики рецидива C. difficile Colitis [7]. Используя пациентов с ≥1 факторами риска, мы получим размер выборки в контрольной группе n = 468 с частотой рецидивов 37,2 %. Поскольку результат является дихотомическим (рецидив да/нет), мы использовали калькулятор размера выборки Clincalc, чтобы определить необходимое число для лечения. Предполагая, что скорость рецидивов 12,5% для минимального ответа [13] Необходимое число для лечения составляет 25 (плюс 2 для учета отсева) (для ошибки типа I/II: альфа 0,05; бета 0,2; мощность 0,8). В исследовании предлагаемая доза UDCA будет составлять 1500 мг/день (приблизительно 20 мг/кг/день) в разделенных дозах. Доза была выбрана для получения адекватных концентраций UDCA в толстой кишке, одновременно снижая риск индуцированной лекарственной диареи [18-22]. Продолжительность лечения составит 60 дней, интервал времени для большинства рецидивов произойдет [1, 3].

Безопасность:

UDCA широко использовался для растворения желчных камней до появления лапароскопической холецистэктомии [20] и в настоящее время является одобренным FDA лечение выбора для первичного желчного холангита (PBC) [21]. Это лечение выбора для холестаза беременности (ICP) [22] и для профилактики образования желчного камня после операции по шунтированию желудка [23]. Он также используется для лечения первичного склерозирующего холангита (PSC) [24], заболевания печени из -за муковисцидоза [25] и для профилактики осложнений печени при трансплантации аллогенных стволовых клеток [26].

Безопасность введения UDCA до 30 мг/кг/24 часа (на 50 % выше, чем в нашем предложении) хорошо установлена. В девяти исследованиях сообщается об использовании UCDA 28-35 мг/кг/день в течение недель до 3 лет в исследованиях лечения у 378 пациентов, 74 с PBC [27, 28], 115 с PSC [29-31], 169 с неалкогольным стеато-гепатитом (NASH) [32-34] и 20 с ICP [22] и ICP [22] и ICP [22] и ICP [22] и ICP [22] и ICP [22] и ICP [22] и ICP [22] и ICP [22].

Только в одном исследовании пациентов с НАШСКИМ, сообщает о значительных побочных эффектах (диарея в 38,7% против 17,2% в группе плацебо (р <0,01) и дискомфорт в животе в 25,8% против 10,9% (р <0,04) [34]. В одном исследовании 12 пациентов с Нэшем сообщили об диареи у 2 и усталости и зуда в 1 [33]. Одно исследование 54 пациентов с PBC сообщает 2 случая с диареей, 2 с тошнотой и рвотой, 1 с тромбоцитопении и 1 с кожной сыпью [27]. В исследовании пациентов с NASH 11/95 пациентов, получавших UDCA, развилась диарея против 1/91 в группе плацебо [32]. В исследовании 10 пациентов с PSC, получавшим высокую дозу UDCA One, развился холангит, у 1 перенесли холецистэктомию и 1 сообщили о потере либидо [29]. Наибольшее исследование использования UDCA высокой дозы в PSC было прекращено через три года из -за более высокой частоты неблагоприятного воздействия на результаты заболевания печени по сравнению с группой плацебо [31]. Ретроспективный анализ этого исследования также обнаружил более высокую частоту опухолевых изменений в толстой кишке у пациентов с хроническим язвенным колитом по сравнению с контрольной группой после 2 лет терапии [35]. Взяв все исследования вместе у 17,9 % пациентов, получающих высокую дозу, у UDCA развилась диарея. Систематический обзор литературы не обнаружил серьезных побочных эффектов с использованием UDCA [36]

Поэтому мы чувствуем себя оправданными, чтобы проверить способность UDCA, вводимую в дозу 1500 мг/день в разделенных дозах (приблизительно 20 мг/кг/день) для предотвращения рецидива C. difficile Colitis в пилотной программе, участвующих в последовательных пациентах и ​​сравнения результата с историческими контролями.

Протокол

Полем

Приемлемые пациенты: C. Diff. Пациенты с токсином +VE> 18 лет с одним или несколькими факторами риска рецидивов [6,7], требующих стандартного лечения флагилом, ванкомицином или фидаксомицином.

Критерии исключения: продолжительность жизни <6 месяцев; Фулминовой колит; подвздошной кишки; декомпенсированная болезнь печени; беременность и кормящие женщины; Неспособность дать информированное согласие.

Лечение: стандартная обработка (флагил, ванкомицин или фидаксомицин) + UDCA 500 мг TID. UDCA начинается, когда пациент принимает антибиотики для C. diff. В течение 8 недель (если C. diff отрицательна на 4 недели).

Последующее наблюдение за 6 моли.

Конечная точка: рецидив да/нет

Мониторинг:

Проверьте стул для C. diff (ПЦР/токсин) при входе, через 4 недели и при завершении. Если C. diff отрицательный на 4 недели остановите лечение. Если пациент сообщает об диареи, проверьте стул для C. diff. токсин. Если отрицательно, уменьшите UDCA на 25%.

Еженедельный телефонный звонок пациенту, чтобы проверить побочные эффекты и поощрять соответствие требованиям

Риботипирование C. diff при входе

Набор:

Потенциальный пул пациентов: пациенты в рамках здравоохранения Froedtert/MCW

система в районе Большого Милуоки

Лабораторные выпуски ежедневный список C. diff -положительных пациентов

Получить разрешение от PCP на контакт с пациентом,

Экран для исключений,

Получить информированное согласие,

Зарегистрировать пациента,

Бюджет:

Количество пациентов: 27

Медикация: Урсодезоксихолевая кислота 500 мг капсулы: (n = 4860)

Аптечная цитата: $ 96,78/100 $ 4704 .--

Стоимость теста стула для C. difficile через 4 и 8 недель

Стоимость профилирования штаммов C. diff (риботипирование)

Ссылки

1. Lessa, F.C. и др., Бремя инфекции Clostridium difficile в Соединенных Штатах. N Engl J Med, 2015. 372 (9): с. 825-34.
2. Depestestel, D.D. и Д.М. Аронофф, Эпидемиология инфекции Clostridium difficile. J Pharm Pract, 2013. 26 (5): с. 464-75.
3. Surowiec, D. и др., Прошлое, настоящее и будущее лечение заболеванием, связанным с Clostridium difficile. Ann Pharmacother, 2006. 40 (12): с. 2155-63.
4. Liu, C., et al., Понимание развивающейся эпидемиологии Clostridioides Infection и лечения: глобальная перспектива. Антибиотики (Базель), 2023. 12 (7).
5. Brown, K.A. и др., Мета-анализ антибиотиков и риск инфекции, связанной с сообществом, Clostridium difficile. Антимикробные агенты Chemother, 2013. 57 (5): с. 2326-32.
6. Chang, J.Y., et al., Снижение разнообразия фекального микробиома в рецидивирующей диареи, ассоциированной с Clostridium difficile. J Infect Dis, 2008. 197 (3): с. 435-8.
7. Gerding, D.N., et al., Безлотоксмаб для профилактики рецидивирующей инфекции Clostridium difficile у пациентов с повышенным риском рецидива. Clin Infect Dis, 2018. 67 (5): с. 649-656.
8. Хофманн, А.Ф. и Л.Р. Хейджи, Ключевые открытия в химии и биологии желчной кислоты и их клиническое применение: история последних восьми десятилетий. J Lipid Res, 2014. 55 (8): с. 1553-95.
9. Weingarden, A.R. и др., Изменения в составе желчных кислот толстой кишки после трансплантации фекальной микробиоты достаточны для контроля прорастания и роста Clostridium difficile. PLOS One, 2016. 11 (1): с. E0147210.
10. Abt, M.C., P.T. МакКенни и, например, Памер, Clostridium difficile Colitis: патогенез и защита хозяина. Nat Rev Microbiol, 2016. 14 (10): с. 609-20.
11. Papazyan, R. и др., Анализ фекальной желчной кислоты человека после исследуемой биотерапевтической доставки на основе микробиоты для рецидивирующей инфекции Clostridioides difficile. Микроорганизмы, 2023. 11 (1).
12. Weingarden, A.R., et al., Трансплантация микробиоты восстанавливает нормальный состав фекальной желчной кислоты при рецидивирующей инфекции Clostridium difficile. Am J Physiol Gastroipest печень Physiol, 2014. 306 (4): с. G310-9.
13. Sorg, J.A. и A.L. Sonenshein, ингибируя инициацию прорастания споры споры Clostridium difficile с использованием аналогов хенодеоксихолевой кислоты, желчной кислоты. J Bacteriol, 2010. 192 (19): с. 4983-90.
14. Weingarden, A.R., et al., Урсодезоксихолевая кислота ингибирует всхожок споры и растительного роста Clostridium difficile и предотвращает рецидив подвздошного паучета, связанный с инфекцией. J Clin Gastroenterol, 2016. 50 (8): с. 624-30.
15. Webb, B.J., et al., Перепрофиля старого препарата для новой эпидемии: урсодезоксиловая кислота, чтобы предотвратить рецидивирующую инфекцию Clostridioides difficile. Clin Infect Dis, 2019. 68 (3): с. 498-500.
16. Stiehl, A., R. Raedsch, G. Rudolph, Excretion ILEAL желчных кислот: сравнение с составом желчи билиарной желчи и эффектом обработки урсодезоксихолевой кислоты. Гастроэнтерология, 1988. 94 (5 пт 1): с. 1201-6.
17. Уокер С. и др., Поглощение кишечника урсодезоксиловой кислоты у пациентов с внепеченочной обструкцией желчи и дренажом желчи. Гастроэнтерология, 1992. 102 (3): с. 810-5.
18. Invernizzi, P. и др. Различия в метаболизме и распоряжении урсодеоксиловой кислоты и его конъюгированных с таурином видов у пациентов с первичным билиарным циррозом. Гепатология, 1999. 29 (2): с. 320-7.
19. Эванс, С.Р., Клинические структуры. J Exp Stroke Transl Med, 2010. 3 (1): с. 8-18.
20. Бахрах, W.H. и А.Ф. Хофманн, урсодезоксихолевая кислота при лечении холелитиаза холестерина. Часть I. Dig Dis Sci, 1982. 27 (8): с. 737-61.
21. Lindor, K.D. и др., Первичный желчный холангит: практическое руководство 2018 года Американской ассоциации по изучению заболеваний печени. Гепатология, 2019. 69 (1): с. 394-419.
22. Mazzella, G. и др., Урсодезоксихолевая кислота у пациентов с холестазом беременности: влияние на первичные желчные кислоты у детей и матерей. Гепатология, 2001. 33 (3): с. 504-8.
23. Haal, S., et al., Урсодезоксихолевая кислота для профилактики симптоматического заболевания желчного камня после бариатрической хирургии (обновление): многоцентровое, двойное слепое, рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование превосходства. Lancet Gastroenterol Hepatol, 2021. 6 (12): с. 993-1001.
24. Lindor, K.D. и др., Клиническое руководство ACG: первичный склерозирующий холангит. Am J Gastroenterol, 2015. 110 (5): с. 646-59; Викторина 660.
25. Ченг К., Д. Эшби и Р.Л. Смит, Урсодеоксихолевая кислота при заболевании печени, связанного с муковисцидозом. Кокрановская база данных Syst Rev, 2014 (12): с. CD000222.
26. Ruutu, T., et al., Улучшение выживаемости с профилактикой урсодезоксихолевой кислоты при аллогенной трансплантации стволовых клеток: долгосрочное наблюдение рандомизированного исследования. Biol Blood Clood Marrow Transplant, 2014. 20 (1): с. 135-8.
27. Angulo, P. и др., Сравнение трех доз урсодезоксиловой кислоты при лечении первичного билиарного цирроза: рандомизированного исследования. J Hepatol, 1999. 30 (5): с. 830-5.
28. Roda, E., et al., Улучшение тестов печени и большего обогащения желчника с высокой дозой урсодезоксихолевой кислотой при ранней стадии первичного билиарного цирроза. Dig Liver Dis, 2002. 34 (7): с. 523-7.
29. Cullen, S.N., et al., Высокая дозарсодеоксихолевая кислота для лечения первичного склерозирующего холангита безопасна и эффективна. J Hepatol, 2008. 48 (5): с. 792-800.
30. Harnois, D.M., et al., Высокая дозарсодезоксихолевая кислота в качестве терапии для пациентов с первичным склерозирующим холангитом. Am J Gastroenterol, 2001. 96 (5): с. 1558-62.
31. Lindor, K.D. и др., Высокая дозарсодезоксихолевая кислота для лечения первичного склерозирующего холангита. Гепатология, 2009. 50 (3): с. 808-14.
32. Leuschner, U.F., et al., Высокая дозарсодезоксихолевая кислота для неалкогольного стеатогепатита: двойное слепое рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование. Гепатология, 2010. 52 (2): с. 472-9.
33. Adams, L.A., et al., Пилотное исследование урсодезоксихолевой кислоты высокой дозы при неалкоголевом стеатогепатите. Hepatol Int, 2010. 4 (3): с. 628-33.
34. Ratziu, V. и др., Рандомизированное контролируемое исследование урсодезоксихолевой кислоты высокой дозы для неалкогольного стеатогепатита. J Hepatol, 2011. 54 (5): с. 1011-9.
35. Eaton, J.E., et al., Высоко-дозарсодезоксихолевая кислота связана с развитием колоректальной неоплазии у пациентов с язвенным колитом и первичным склерозирующим холангитом. Am J Gastroenterol, 2011. 106 (9): с. 1638-45.
36. Hempfling, W., K. Dilger и U. Beuers, Систематический обзор: урсодеоксихолевая кислота-неверные эффекты и лекарственные взаимодействия. Фармакол Famacol Ther, 2003. 18 (10): с. 963-72.