Prävention des Rezidivs von Clostridioides difficile Colitis mit Ursodeoxycholsäure (UCDA) als Ergänzung zur Standardtherapie (PREVENT)

Vorbeugung des Wiederauftretens von Clostridioides difficile Colitis mit

Ursodeoxycholsäure (UCDA) als Ergänzung zur Standardtherapie

Paraj D. Patel M. D., Daniel J. Stein, M. D., Helmut V. Ammon, MD

Dieser Vorschlag beschreibt die Verwendung von UDCA als Ergänzung zur Standardbehandlung von C. difficile (C. C. Diff) Kolitis zur Vorbeugung des Wiederauftretens der Krankheit.

Das Problem: C. Diff Colitis ist eine schwerwiegende Belastung für das Gesundheitssystem. Im Jahr 2011 gab es fast 500.000 Fälle von und 29.000 Todesfällen durch C. diff. Die in den USA gemeldete Kolitis zu einem jährlichen Preis von 58 Milliarden Dollar [1, 2] besteht aus Vancomycin oder Fidaxomicin [3]. Die Rezidivrate liegt innerhalb von 2 Monaten zwischen 7% und 20% [1, 4]. Das Risiko eines Rezidivs steigt mit jeder Episode und verschiedenen Risikofaktoren auf bis zu 46% in Gegenwart von mehr als 3 Risikofaktoren [5, 6]. Die derzeitigen Bemühungen, dieses Problem zu lösen, umfassen eine längere Behandlung mit Antibiotika, Fäkalien -Mikrobiota -Transplantationen, Probiotika und monoklonale Antikörper [7].

Wiederkehrender C. diff. Die Infektion ist mit einem Verlust der Vielfalt im Fäkalienmikrobiom und dem daraus resultierenden Verlust der Fähigkeit zur Dekonjugation von Gallensäuren verbunden [6, 8]. Stuhl von Patienten mit rezidivierendem C. diff. Colitis, die eine Stuhltransplantation erfordert, enthält hauptsächlich Taurocholat und keine sekundären Gallensäuren [9]. In In -vitro -Studien erleichtert Taurocholat die Keimung von C. difficile -Sporen und das Wachstum der vegetativen Form [10]. Aus diesem Grund wird Taurocholat im Wachstumsmedium für die Kultur von C. diff verwendet [9]. Behandlung von wiederkehrenden C. diff. Die Kolitis mit Fäkalientransplantationen richtet sich an die Wiederherstellung der Vielfalt des Fäkalienmikrobioms und der Wiederherstellung eines normalen Gallensäureprofils [3, 11, 12]

Die Lösung:

UDCA, eine sekundäre Gallensäure, die aus Chenodeoxycholsäure im menschlichen Dickdarm stammt, hemmt die Keimung von C. Diff in vitro bei A und ihr Wachstum der vegetativen Form in Konzentration von nur 0,5 mmol/l [13, 14]

Diese Beobachtung führte zum Einsatz von UDCA (1200 mg/Tag) für die erfolgreiche Behandlung eines Patienten mit einem Ileo-Anal-Beutel mit wiederkehrender intaktierbarer C. difficile Pouchitis [14]. Eine nachfolgende unkontrollierte Fallserie berichtete über die erfolgreiche Kontrolle der rezidivierenden C. difficile Colitis bei 14 von 16 Patienten mit UDCA (600 - 900 mg/Tag) für 29 - 235 Tage [15].

Drei verschiedene Studien mit verschiedenen experimentellen Konstruktionen zeigen, dass UDCA schlecht absorbiert ist und dass angemessene UDCA-Dosen angemessene Darmkonzentrationen liefern könnten, um die Keimung zu verhindern und das Wachstum von C. difficile zu hemmen [16-18]

Experimentelles Design und Berechnung der Probengröße

Wir gehen davon aus, dass eine höhere Dosis UDCA (1500 mg/Tag) die von Webb et al. [15] beobachteten Ergebnisse verbessern könnte. Unter der Annahme eines Stuhlgewichts von 400 g/Tag (Durchfall) mit dem entsprechenden Verteilungsvolumen von 400 ml hätte die Patienten in der Studie von Webb et al. [14] eine Fäkalkonzentration von UDCA von 1,8 mmol/l hatten, basierend auf den von Walker et al. [17] beobachteten Absorptionsraten. Die Dosis von UDCA in unserem Vorschlag (1500 mg/Tag) würde zu einer Fäkal -UDCA -Konzentration von 7 mmol/l führen, weit über dem vegetativen Wachstum von C. Diff in vitro über dem vegetativen Wachstum von 0,5 mmol/l [11,12]

Für die explorative Studie schlagen wir vor, einen einzelnen Arm -Design -Design mit historischen Kontrollen zu verwenden. Die Verwendung historischer Kontrollen ist gerechtfertigt, wenn die Studienpopulation wie in unserer einzelnen Zentrumstudie gering ist, und das fragliche Ergebnis ist dichotom [19].

Als historische Kontrollen werden wir die Placebo -Gruppe der Behandlungsstudie zur Verwendung von Bezlutoxumab zur Vorbeugung des Wiederauftretens von C. difficile Colitis verwenden [7]. Bei Verwendung von Patienten mit ≥1 Risikofaktoren würden wir eine Stichprobengröße in der Kontrollgruppe von n = 468 mit einer Rezidivrate von 37,2 %erhalten. Da das Ergebnis dichotom ist (Rezidiv Ja/Nein), verwendeten wir den Clincalc -Probengröße -Rechner, um die erforderliche Anzahl zur Behandlung zu bestimmen. Unter der Annahme einer Rezidivrate von 12,5% für eine minimale Antwort [13] beträgt die erforderliche Zahl 25 (plus 2, um Tropfen zu berücksichtigen) (für den Fehler vom Typ I/II: Alpha 0,05; Beta 0,2; Power 0,8). In der Studie beträgt die vorgeschlagene Dosis von UDCA in geteilten Dosen 1500 mg/Tag (ungefähr 20 mg/kg/Tag). Die Dosis wurde ausgewählt, um angemessene Dolonkonzentrationen an UDCA zu erhalten und das Risiko eines drogeninduzierten Durchfalls zu verringern [18-22]. Die Dauer der Behandlung beträgt 60 Tage, wobei das Zeitintervall für die meisten Rezidive auftritt [1, 3].

Sicherheit:

UDCA wurde vor dem Aufkommen der laparoskopischen Cholezystektomie häufig für die Auflösung von Gallensteinen verwendet [20] und ist derzeit die von der FDA zugelassene Behandlung der Wahl für primäre Biliar -Cholangitis (PBC) [21]. Es ist die Behandlung der Wahl für Cholestase der Schwangerschaft (ICP) [22] und zur Vorbeugung der Gallensteinbildung nach Magenbypass -Operation [23]. Es wird auch zur Behandlung von primärer Sklerosierung von Cholangitis (PSC) [24], der Lebererkrankung aufgrund von Mukoviszidose [25] und zur Vorbeugung von Leberkomplikationen bei allogener Stammzelltransplantationen verwendet [26].

Die Sicherheit der Verabreichung von UDCA von bis zu 30 mg/kg/24 Stunden (50 % höher als in unserem Vorschlag) ist gut etabliert. Neun Studien berichten über die Verwendung von UCDA 28-35 mg/kg/Tag für Wochen bis 3 Jahre in Behandlungsstudien bei 378 Patienten, 74 mit PBC [27, 28], 115 mit PSC [29-31], 169 mit nichtalkoholischer Steato-Hepatitis (NASH) [32-34] und 20 mit ICP [22] [22] [22] [22] [22] [22] [22] [22] [22] [22] [22] [22] [22] [22] [22] [22] [22]

Nur eine Studie an Patienten mit NASH meldet signifikante Nebenwirkungen (Durchfall in 38,7% gegenüber 17,2% in der Placebebo -Gruppe (p <0,01) und abdominaler Beschwerden in 25,8% gegenüber 10,9% (P <0,04) [34]. Eine Studie mit 12 Patienten mit NASH berichtete über Durchfall in 2 und Müdigkeit und Pruritus in 1 [33]. Eine Studie mit 54 Patienten mit PBC berichtet über 2 Fälle mit Durchfall, 2 mit Übelkeit und Erbrechen, 1 mit Thrombozytopenie und 1 mit einem Hautausschlag [27]. In einer Studie an Patienten mit NASH 11/95 Patienten, die UDCA erhielten, entwickelten in der Placebo -Gruppe Durchfall gegen 1/91 [32]. In einer Studie mit 10 Patienten mit PSC, die eine hohe Dosis -UDCA -eine Cholangitis entwickelten, wurde 1 eine Cholezystektomie unterzogen, und 1 berichtete über einen Verlust von Libido [29]. Die größte Studie zur Verwendung von UDCA mit hoher Dosis in PSC wurde nach drei Jahren aufgrund einer höheren Inzidenz nachteiliger Auswirkungen auf die Ergebnisse der Lebererkrankung im Vergleich zur Placebo -Gruppe beendet [31]. Eine retrospektive Analyse dieser Studie ergab auch eine höhere Inzidenz neoplastischer Veränderungen im Dickdarm bei Patienten mit chronischer Colitis ulcerosa im Vergleich zur Kontrollgruppe nach 2 Jahren Therapie [35]. Alle Studien zusammenzunehmen, 17,9 % der Patienten, die eine hohe Dosis -UDCA erhielten, entwickelten Durchfall. Eine systematische Überprüfung der Literatur ergab keine schwerwiegenden Nebenwirkungen bei der Verwendung von UDCA [36]

Wir fühlen uns daher gerechtfertigt, die Fähigkeit von UDCA zu testen, die in einer Dosis von 1500 mg/Tag in geteilten Dosen (ungefähr 20 mg/kg/Tag) verabreicht wird, um das Wiederauftreten von C. difficile Colitis in einem Pilotprogramm zu verhindern, auf konsekutive Patienten einzuschreiben und das Ergebnis mit historischen Kontrollpersonen zu vergleichen.

PROTOKOLL

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Berechtigte Patienten: C. diff. Toxin +VE -Patienten> 18 Jahre mit einem oder mehreren Risikofaktoren für Rezidive [6,7], die eine Standardbehandlung mit Flagyl, Vancomycin oder Fidaxomicin erfordern.

Ausschlusskriterien: Lebenserwartung <6 Monate; fulminante Kolitis; Ileus; dekompensierte Lebererkrankungen; Schwangerschaft und stillende Frauen; Unfähigkeit, eine Einverständniserklärung zu erteilen.

Behandlung: Standardbehandlung (Flagyl, Vancomycin oder Fidaxomicin) + UDCA 500 mg TID. UDCA zu beginnen, während der Patient auf C. diff Antibiotika hat. 8 Wochen (es sei denn, C. diff negativ um 4 Wochen).

Follow-up für 6 Motten.

Endpunkt: Rückfall Ja/Nein

Überwachung:

Überprüfen Sie den Stuhl für C. Diff (PCR/Toxin) bei der Einreise nach 4 Wochen und nach Abschluss. Wenn C. negativ bis 4 Wochen negativ diff der Behandlung. Wenn der Patient einen Durchfall meldet, überprüfen Sie den Stuhl auf C. diff. Toxin. Wenn negativ, reduzieren Sie UDCA um 25%.

Wöchentlicher Telefonanruf an den Patienten, um die Nebenwirkungen zu überprüfen und die Einhaltung der Einhaltung zu fördern

Ribotypisierung von C. Diff am Eingang

Werbung:

Potenzieller Patientenpool: Patienten innerhalb der Gesundheitsversorgung von Froedtert/MCW

System im Großraum Milwaukee

Laborausgaben tägliche Liste von C. diff positive Patienten

Erhalten Sie die Berechtigung von PCP, um den Patienten zu kontaktieren.

Bildschirm für Ausschlüsse,

Eine Einverständniserklärung erhalten,

Patient anmelden,

Budget:

Anzahl der Patienten: 27

Medikamente: Ursodeoxycholsäure 500 mg Kapseln: (n = 4,860)

Apotheke Angebot: $ 96,78/100 $ 4.704 .-

Kosten des Stuhltests für C. difficile nach 4 und 8 Wochen

Kosten für die Profilierung von C. diff -Stämmen (Ribotypisierung)

Referenzen

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