Preventie van herhaling van Clostridioides difficile colitis met ursodeoxycholzuur (UCDA) als aanvulling op standaardtherapie (PREVENT)

Preventie van herhaling van Clostridioides difficile colitis met

Ursodeoxycholzuur (UCDA) als supplement voor standaardtherapie

Paraj D. Patel M.D, Daniel J. Stein, M.D, Helmut V. Ammon, MD

Dit voorstel beschrijft het gebruik van UDCA als een aanvulling op standaardbehandeling van C. difficile (C. diff) colitis voor het voorkomen van herhaling van de ziekte.

Het probleem: C. Diff Colitis is een ernstige last voor het gezondheidszorgsysteem. In 2011 waren er bijna 500.000 gevallen van en 29.000 doden door C. diff. Colitis rapporteerde in de VS tegen een jaarlijkse kosten van 58 miljard dollar [1, 2] behandeling bestaat uit vancomycine of fidaxomicine [3]. Het recidiefpercentage ligt binnen 2 maanden tussen 7% en 20% [1, 4]. Het risico op recidief neemt toe met elke aflevering en verschillende risicofactoren tot 46% in aanwezigheid van meer dan 3 risicofactoren [5, 6]. De huidige inspanningen om dit probleem aan te pakken zijn langdurige behandeling met antibiotica, fecale microbiota -transplantaties, probiotica en monoklonale antilichamen [7].

Terugkerende C. diff. Infectie wordt geassocieerd met is een verlies van diversiteit in het fecale microbioom en het daaruit voortvloeiende verlies van het vermogen om galzuren te deconeren [6, 8]. Ontlasting van patiënten met recidiverende C. diff. Colitis die fecale transplantatie vereist, bevat voornamelijk taurocholaat en geen secundaire galzuren [9]. In in vitro studies vergemakkelijkt Taurocholate de kieming van C. difficile -sporen en de groei van de vegetatieve vorm [10]. Om deze reden wordt taurocholaat gebruikt in het groeimedium voor de cultuur van C. diff [9]. Behandeling van terugkerende C. diff. Colitis met fecale transplantaties is gericht op herstel van de diversiteit van het fecale microbioom en herstel van een normaal fecaal galzuurprofiel [3, 11, 12]

De oplossing:

UDCA, een secundair galzuur afgeleid van chenodeoxycholzuur in de menselijke dikke darm, remt de kieming van C. diff in vitro bij A en zijn groei van de vegetatieve vorm in concentratie zo laag als 0,5 mmol/L [13, 14]

Deze observatie leidde tot het gebruik van UDCA (1200 mg/dag) voor de succesvolle behandeling van een patiënt met een ileo-anaal zakje met terugkerende hardnekkige C. difficile pouchitis [14]. Een daaropvolgende ongecontroleerde casusreeks rapporteerde de succesvolle controle van recidiverende C. difficile colitis bij 14 van de 16 patiënten met UDCA (600 - 900 mg/dag) gegeven gedurende 29 - 235 dagen [15].

Drie verschillende studies met behulp van verschillende experimentele ontwerpen geven aan dat UDCA slecht wordt geabsorbeerd en dat adequate doses UDCA voldoende colonconcentraties kunnen leveren om kieming te voorkomen en de groei van C. difficile te remmen [16-18]

Experimenteel ontwerp en berekening van de steekproefgrootte

We gaan ervan uit dat een hogere dosis UDCA (1500 mg/dag) de resultaten zou kunnen verbeteren die worden waargenomen door Webb et al [15]. Uitgaande van een fecaal gewicht van 400 g/dag (diarree) met het overeenkomstige verdelingsvolume van 400 ml zou de patiënten in de studie door Webb et al [14] een fecale concentratie van UDCA van 1,8 mmol/L hebben gehad, gebaseerd op de absorptiesnelheden waargenomen door Walker et al [17]. De dosis UDCA in ons voorstel (1500 mg/dag) zou resulteren in een fecale UDCA -concentratie van 7 mmol/L, ruim boven de 0,5 mmol/L die vegetatieve groei van C. diff in vitro remmen [11,12]

Voor de verkennende studie stellen we voor om een ​​enkele arm, open labelontwerp met historische bedieningselementen te gebruiken. Het gebruik van historische controles is gerechtvaardigd als de onderzoekspopulatie klein is, zoals in onze single center -studie, en de uitkomst in kwestie is dichotome [19].

Als historische controles zullen we de placebogroep van de behandelingsproef van het gebruik van bezlutoxumab gebruiken voor de preventie van de herhaling van C. difficile colitis [7]. Met behulp van patiënten met ≥1 risicofactoren zouden we een steekproefomvang krijgen in de controlegroep van n = 468 met een recidiefpercentage van 37,2 %. Omdat de uitkomst dichotome is (recidief ja/nee) hebben we de clincalc -steekproefgroottecalculator gebruikt om het benodigde nummer te bepalen. Uitgaande van een recidiefpercentage van 12,5% voor een minimale respons [13] is het benodigde nummer om te behandelen 25 (plus 2 om rekening te houden met drop-outs) (voor type I/II-fout: Alpha 0,05; bèta 0,2; vermogen 0,8). In de studie zal de voorgestelde dosis UDCA 1500 mg/dag zijn (ongeveer 20 mg/kg/dag) in verdeelde doses. De dosis werd gekozen om adequate colonconcentraties van UDCA te krijgen, terwijl het risico op door geneesmiddelen geïnduceerde diarree wordt verminderd [18-22]. De duur van de behandeling zal 60 dagen zijn, het tijdsinterval voor de meeste recidieven [1, 3].

Veiligheid:

UDCA is op grote schaal gebruikt voor het oplossen van galstenen voorafgaand aan de komst van laparoscopische cholecystectomie [20] en is momenteel de door de FDA goedgekeurde behandeling van keuze voor primaire galcholangitis (PBC) [21]. Het is de keuze van keuze voor cholestase van zwangerschap (ICP) [22], en voor de preventie van galsteenvorming na bypass -chirurgie van de maag [23]. Het wordt ook gebruikt voor de behandeling van primaire scleroserende cholangitis (PSC) [24], leverziekte als gevolg van cystische fibrose [25] en voor de preventie van levercomplicaties bij allogene stamceltransplantatie [26].

De veiligheid van de toediening van UDCA tot 30 mg/kg/24 uur (50 % hoger dan in ons voorstel) is goed ingeburgerd. Negen studies melden het gebruik van UCDA 28-35 mg/kg/dag gedurende weken tot 3 jaar in behandelingsproeven bij 378 patiënten, 74 met PBC [27, 28], 115 met PSC [29-31], 169 met niet-alcoholische steato-hepatitis (NASH) [32-34] en 20 met ICP [22]

Slechts één studie van patiënten met NASH -meldt significante bijwerkingen (diarree bij 38,7% versus 17,2% in de placebogroep (P <0,01) en buik ongemak bij 25,8% versus 10,9% (p <0,04) [34]. Eén studie van 12 patiënten met NASH rapporteerde diarree bij 2 en vermoeidheid en jeuk in 1 [33]. Eén studie van 54 patiënten met PBC rapporteert 2 gevallen met diarree, 2 met misselijkheid en braken, 1 met trombocytopenie en 1 met een huiduitslag [27]. In een onderzoek onder patiënten met NASH 11/95 patiënten die UDCA kregen, ontwikkelden diarree versus 1/91 in de placebogroep [32]. In een onderzoek onder 10 patiënten met PSC die een hoge dosis UDCA ontving, ontwikkelde één cholangitis, 1 onderging cholecystectomie en 1 gerapporteerd verlies van libido [29]. De grootste studie van het gebruik van hoge dosis UDCA in PSC werd na drie jaar beëindigd vanwege een hogere incidentie van nadelig effect op de resultaten van de leverziekte in vergelijking met de placebogroep [31]. Een retrospectieve analyse van deze studie vond ook een hogere incidentie van neoplastische veranderingen in de dikke darm bij patiënten met chronische colitis ulcerosa in vergelijking met de controlegroep na 2 jaar therapie [35]. Alle studies samenbrengen 17,9 % van de patiënten die een hoge dosis ontvangen UDCA ontwikkelde diarree. Een systematisch overzicht van de literatuur vond geen ernstige bijwerkingen met het gebruik van UDCA [36]

We voelen ons daarom gerechtvaardigd om het vermogen van UDCA te testen die wordt toegediend met een dosis van 1500 mg/dag in verdeelde doses (ongeveer 20 mg/kg/dag) om het herhaling van C. difficile colitis in een pilootprogramma te voorkomen, opeenvolgende patiënten in te schrijven en de uitkomst te vergelijken met historische controles.

PROTOCOL

.

In aanmerking komende patiënten: C. Diff. Toxine +VE -patiënten> 18 jaar met een of meer risicofactoren voor recidief [6,7] die standaardbehandeling vereisen met flagyl, vancomycine of fidaxomicine.

Uitsluitingscriteria: levensverwachting <6 maanden; Fulminante colitis; ileus; gedecompenseerde leverziekte; zwangerschap en lacterende vrouwen; Onvermogen om geïnformeerde toestemming te geven.

Behandeling: standaardbehandeling (flagyl, vancomycine of fidaxomicine) + UDCA 500 mg TID. UDCA om te beginnen terwijl de patiënt antibiotica heeft voor C. diff. gedurende 8 weken (tenzij C. diff negatief na 4 weken).

Follow-up voor 6 motten.

Eindpunt: terugval ja/nee

Monitoring:

Controleer ontlasting op C. diff (PCR/toxine) bij binnenkomst, na 4 weken en na voltooiing. Als C. diff negatief na 4 weken stopbehandeling. Als de patiënt diarree meldt, controleer dan ontlasting op C. diff. toxine. Indien negatief, verminder UDCA met 25%.

Wekelijks telefoongesprek naar de patiënt om bijwerkingen te controleren en naleving aan te moedigen

Ribotyping van C. diff bij binnenkomst

Werving:

Potentiële patiëntenpool: patiënten binnen de gezondheidszorg van Froedtert/MCW

systeem in het grotere gebied van Milwaukee

LAB -problemen Dagelijkse lijst van C. diff positieve patiënten

Verkrijg toestemming van PCP tot contactpatiënt,

Scherm voor uitsluitingen,

Geïnformeerde toestemming verkrijgen,

Schrijf de patiënt in,

Begroting:

Aantal patiënten: 27

Medicatie: ursodeoxycholzuur 500 mg capsules: (n = 4.860)

Farmacie Quote: $ 96.78/100 $ 4.704 .--

Kosten van ontlastingstest voor C. difficile na 4 en 8 weken

Kosten voor profilering van C. diff -stammen (ribotyping)

Referenties

1. Lessa, F.C., et al., Last van Clostridium difficile -infectie in de Verenigde Staten. N Engl J Med, 2015. 372 (9): p. 825-34.
2. Depestel, D.D. en D.M. Aronoff, Epidemiology of Clostridium difficile infectie. J Pharm Practice, 2013. 26 (5): p. 464-75.
3. Surowiec, D., et al., Past-, heden en toekomstige therapieën voor Clostridium difficile-geassocieerde ziekte. Ann Pharmacother, 2006. 40 (12): p. 2155-63.
4. Liu, C., et al., Inzichten in de zich ontwikkelende epidemiologie van Clostridioides difficile infectie en behandeling: een wereldwijd perspectief. Antibiotica (Basel), 2023. 12 (7).
5. Brown, K.A., et al., Meta-analyse van antibiotica en het risico van gemeenschap-geassocieerde Clostridium difficile-infectie. Antimicrob Agents Chemother, 2013. 57 (5): p. 2326-32.
6. Chang, J.Y., et al., Verminderde diversiteit van het fecale microbioom in recidiverende Clostridium difficile-geassocieerde diarree. J Infect Dis, 2008. 197 (3): p. 435-8.
7. Gerding, D.N., et al., Bezlotoxumab voor preventie van recidiverende Clostridium difficile -infectie bij patiënten met een verhoogd risico op recidief. Clin Infect Dis, 2018. 67 (5): p. 649-656.
8. Hofmann, A.F. en L.R. Hagey, belangrijke ontdekkingen in galzuurchemie en biologie en hun klinische toepassingen: geschiedenis van de laatste acht decennia. J Lipid Res, 2014. 55 (8): p. 1553-95.
9. Weingarden, A.R., et al., Veranderingen in de samenstelling van de darm galzuur na fecale microbiota -transplantatie zijn voldoende om Clostridium difficile -kieming en groei te regelen. PLOS ONE, 2016. 11 (1): p. E0147210.
10. Abt, M.C., P.T. McKenney, en bijv. Pamer, Clostridium difficile colitis: pathogenese en gastheerafweer. Nat Rev Microbiol, 2016. 14 (10): p. 609-20.
11. Papazyan, R., et al., Menselijke fecale galzuuranalyse na onderzoek op het gebied van microbiota-gebaseerde live biotherapeutische afgifte voor terugkerende Clostridioides difficile-infectie. Micro -organismen, 2023. 11 (1).
12. Weingarden, A.R., et al., Microbiota -transplantatie herstelt de normale fecale galzuursamenstelling bij recidiverende Clostridium difficile -infectie. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol, 2014. 306 (4): p. G310-9.
13. Sorg, J.A. en A.L. Sonenshein, die de initiatie van Clostridium difficile spore -kieming remmen met analogen van chenodeoxycholzuur, een galzuur. J Bacteriol, 2010. 192 (19): p. 4983-90.
14. Weingarden, A.R., et al., Ursodeoxycholzuur remt Clostridium difficile spore -kieming en vegetatieve groei, en voorkomt het recidief van ileale pouchitis geassocieerd met de infectie. J Clin Gastroenterol, 2016. 50 (8): p. 624-30.
15. Webb, B.J., et al., Een oud medicijn hergebruiken voor een nieuwe epidemie: ursodeoxycholzuur om recidiverende Clostridioides difficile -infectie te voorkomen. Clin Infect Dis, 2019. 68 (3): p. 498-500.
16. Stiehl, A., R. Raedsch en G. Rudolph, ileale uitscheiding van galzuren: vergelijking met galwegensamenstelling en effect van behandeling met ursodeoxycholzuur. Gastroenterology, 1988. 94 (5 PT 1): p. 1201-6.
17. Walker, S., et al., Darmabsorptie van ursodeoxycholzuur bij patiënten met extrahepatische galobstructie en galafvoer. Gastroenterology, 1992. 102 (3): p. 810-5.
18. Invernizzi, P., et al., Verschillen in het metabolisme en de dispositie van ursodeoxycholzuur en van zijn taurine-geconjugeerde soorten bij patiënten met primaire galcirrose. Hepatologie, 1999. 29 (2): p. 320-7.
19. Evans, S.R., klinische proefstructuren. J Exp Stroke Transled Med, 2010. 3 (1): p. 8-18.
20. Bachrach, W.H. en A.F. Hofmann, ursodeoxycholzuur bij de behandeling van cholesterolcholelithiasis. Deel I. Dig Dis Sci, 1982. 27 (8): p. 737-61.
21. Lindor, K.D., et al., Primaire gal cholangitis: 2018 praktijkbegeleiding van de American Association for the Study of Lever Diseases. Hepatologie, 2019. 69 (1): p. 394-419.
22. Mazzer, G., et al., Ursodeoxycholzuur toediening bij patiënten met cholestase van zwangerschap: effecten op primaire galzuren bij baby's en moeders. Hepatologie, 2001. 33 (3): p. 504-8.
23. Haal, S., et al., Ursodeoxycholzuur voor het voorkomen van symptomatische galsteenziekte na bariatrische chirurgie (upgrade): een multicenter, dubbelblinde, gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde superioriteitstudie. Lancet Gastroenterol Hepatol, 2021. 6 (12): p. 993-1001.
24. Lindor, K.D., et al., ACG klinische richtlijn: primaire scleroserende cholangitis. Am J Gastroenterol, 2015. 110 (5): p. 646-59; Quiz 660.
25. Cheng, K., D. Ashby en R.L. Smyth, ursodeoxycholzuur voor cystische fibrose-gerelateerde leverziekte. Cochrane Database Syst Rev, 2014 (12): p. CD000222.
26. RUUTU, T., et al., Verbeterde overleving met ursodeoxycholzuurprofylaxe in allogene stamceltransplantatie: langdurige follow-up van een gerandomiseerde studie. BIOL BLOOD MERROW Transplant, 2014. 20 (1): p. 135-8.
27. Angulo, P., et al., Vergelijking van drie doses ursodeoxycholzuur bij de behandeling van primaire galcirrose: een gerandomiseerde studie. J Hepatol, 1999. 30 (5): p. 830-5.
28. Roda, E., et al., Verbeterde levertests en grotere galverrijking met hoge dosis ursodeoxycholzuur in vroeg stadium primaire galcirrose. DIG LIVER DIS, 2002. 34 (7): p. 523-7.
29. Cullen, S.N., et al., Hoge dosis ursodeoxycholzuur voor de behandeling van primaire scleroserende cholangitis is veilig en effectief. J Hepatol, 2008. 48 (5): p. 792-800.
30. Harnois, D.M., et al., High-dosis ursodeoxycholzuur als therapie voor patiënten met primaire scleroserende cholangitis. Am J Gastroenterol, 2001. 96 (5): p. 1558-62.
31. Lindor, K.D., et al., High-dosis ursodeoxycholzuur voor de behandeling van primaire scleroserende cholangitis. Hepatologie, 2009. 50 (3): p. 808-14.
32. Leuschner, U.F., et al., High-dosis ursodeoxycholzuurtherapie voor niet-alcoholische steatohepatitis: een dubbelblinde, gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde studie. Hepatologie, 2010. 52 (2): p. 472-9.
33. Adams, L.A., et al., Een pilootstudie van hoge dosis ursodeoxycholzuur bij niet-alcoholische steatohepatitis. Hepatol Int, 2010. 4 (3): p. 628-33.
34. Ratziu, V., et al., Een gerandomiseerde gecontroleerde studie van hoge dosis ursodesoxycholzuur voor niet-alcoholische steatohepatitis. J Hepatol, 2011. 54 (5): p. 1011-9.
35. Eaton, J.E., et al., High-dosis ursodeoxycholzuur wordt geassocieerd met de ontwikkeling van colorectale neoplasie bij patiënten met colitis ulcerosa en primaire scleroserende cholangitis. Am J Gastroenterol, 2011. 106 (9): p. 1638-45.
36. Hempfling, W., K. Dilger en U. Beuers, Systematische review: ursodeoxycholzuur-Avresse effecten en interacties tussen geneesmiddelen. Aliment Pharmacol Ther, 2003. 18 (10): p. 963-72.