Clostridioides -difficile -koliitin uusiutumisen estäminen ursodeoksikolihappo (UCDA) kanssa lisäaineeksi vakiohoitoon (PREVENT)

Clostridioides -difficile -koliitin toistumisen estäminen

Ursodeoksikolihappo (UCDA) lisäaineena tavanomaiseen terapiaan

Paraj D. Patel M.D, Daniel J. Stein, M.D, Helmut V. Ammon, MD

Tämä ehdotus kuvaa UDCA: n käyttöä lisälaitteena C. difficilen tavanomaiseen käsittelyyn (C. diff) koliitti taudin toistumisen estämiseksi.

Ongelma: C. Diff -koliitti on vakava taakka terveydenhuoltojärjestelmään. Vuonna 2011 oli lähes 500 000 tapausta ja 29 000 kuolemaa C. diff. Colitis raportoitiin Yhdysvalloissa 58 miljardin dollarin vuotuisilla kustannuksilla [1, 2] hoito koostuu vankomysiinistä tai fidaksomiciinista [3]. Toistumisaste on 7–20% 2 kuukauden kuluessa [1, 4]. Toistumisriski kasvaa kunkin jakson ja erilaisten riskitekijöiden kanssa jopa 46%: iin yli 3 riskitekijän läsnä ollessa [5, 6]. Nykyisiin pyrkimyksiin käsitellä tätä ongelmaa ovat pitkäaikainen antibioottien hoito, ulosteen mikrobiotasiirtot, probiootit ja monoklonaaliset vasta -aineet [7].

Toistuva C. diff. Infektio liittyy monimuotoisuuden menetykseen fekaalisessa mikrobiomissa ja siitä johtuvan sappihappojen kyvyn menetys [6, 8]. Potilaat, joilla on toistuva C. diff. Fekaalisiirtoa vaativa koliitti sisältää pääasiassa taurocholaattia eikä sekundaarisia sappihappoja [9]. In vitro -tutkimuksissa Taurocholaatti helpottaa C. difficile -itiöiden itämistä ja kasvillisen muodon kasvua [10]. Tästä syystä taurocholaattia käytetään kasvuväliaineessa C. diff [9] viljelmään [9]. Toistuvan C. diff. Koltiitti fekaalisiirtoilla on suunnattu fekaalimikrobiomin monimuotoisuuden palauttamiseen ja normaalin fekaalin sappihappoprofiilin palauttamiseen [3, 11, 12]

Ratkaisu:

UDCA, sekundaarinen sappihappo, joka on johdettu ihmisen paksusuolen chenodeoksikoolihaposta, estää C. diff in vitro -alueen itämistä A: n ja sen kasvillisen muodon kasvussa pitoisuudessa niin alhaisessa kuin 0,5 mmol/L [13, 14]

Tämä havainto sai UDCA: n (1200 mg/päivä) käytön potilaan onnistuneeseen hoitoon, jolla on ileo-anaal pussi toistuvalla hallitsemattomalla C. difficile-pussitulehduksella [14]. Seuraava hallitsematon tapaussarja ilmoitti toistuvan C. difficile -koliitin onnistuneen hallinnan 14: llä 16: sta potilaasta, joilla oli UDCA (600 - 900 mg/päivä) 29 - 235 päivän ajan [15].

Kolme erilaista tutkimusta, joissa käytetään erilaisia ​​kokeellisia malleja

Kokeellinen suunnittelu ja näytteen koon laskenta

Oletetaan, että suurempi annos UDCA: ta (1500 mg/päivä) voisi parantaa Webbin et al: n havaitsemia tuloksia [15]. Olettaen, että fekaalipaino on 400 g/päivä (ripuli) vastaavalla 400 ml: n jakautumistilavuudella, Webbin et al: n tutkimuksen potilailla [14] olisi ollut UDCA: n fekaalipitoisuus 1,8 mmol/l, joka perustuu Walker et al: n havaitsemiin imeytymisnopeuksiin [17]. UDCA -annos ehdotuksessamme (1500 mg/päivä) johtaisi fekaaliseen UDCA -konsentraatioon 7 mmol/l, selvästi yli 0,5 mmol/l estäen C. diff: n vegetatiivista kasvua in vitro [11,12]

Tutkimusta varten ehdotamme yhden käsivarren, avoimen etiketin suunnittelun käyttämistä historiallisilla kontrolleilla. Historiallisten kontrollien käyttö on perusteltua, jos tutkimuspopulaatio on pieni, kuten yhden keskuksen tutkimuksessamme, ja kyseinen tulos on kaksitahoinen [19].

Historiallisina kontrolleina käytämme lumelääkeryhmää bezlutoxumabin käytöstä C. difficile -koliitin toistumisen estämiseksi [7]. Potilaita, joilla on ≥1 riskitekijöitä, saisimme näytteen koon N = 468: n kontrolliryhmässä, ja toistumisaste on 37,2 %. Koska lopputulos on kaksitahoinen (toistuminen Kyllä/ei), käytimme Clincalc -näytteen koon laskinta tarvittavan määrän määrittämiseen. Olettaen, että minimaalisen vasteen 12,5% toistumisaste [13] tarvittava lukumäärä on 25 (plus 2 keskeyttämisen huomioon ottamiseksi) (tyypin I/II virheelle: alfa 0,05; beeta 0,2; teho 0,8). Tutkimuksessa ehdotettu UDCA -annos on 1500 mg/päivä (noin 20 mg/kg/päivä) jaettuina annoksina. Annos valittiin hankkimaan riittävät paksusuolen pitoisuudet UDCA: n vähentämällä lääkkeen aiheuttaman ripulin riskiä [18-22]. Hoidon kesto on 60 päivää, aikaväli useimpien toistumisten esiintymiseen [1, 3].

Turvallisuus:

UDCA: ta on käytetty laajasti sappikivien liukenemiseen ennen laparoskooppisen koleysteektomian tulemista [20], ja se on tällä hetkellä FDA: n hyväksymä valittu hoito primaarisen sappikolangiitin (PBC) kanssa [21]. Se on valittu hoito raskauden kolestaasille (ICP) [22] ja sappikiven muodostumisen estämiseksi mahalaukun ohitusleikkauksen jälkeen [23]. Sitä käytetään myös primaarisen skleroivan kolangiitin (PSC) [24], maksasairauden vuoksi kystisen fibroosin [25] ja maksan komplikaatioiden estämiseen allogeenisissä kantasolujen siirrossa [26].

UDCA: n antamisen turvallisuus jopa 30 mg/kg/24 tuntia (50 % korkeampi kuin ehdotuksessa) on vakiintunut. Yhdeksän tutkimusta raportoi UCDA: n 28-35 mg/kg/päivästä viikkoista 3 vuoteen hoitokokeissa 378 potilaalla, 74 PBC: llä [27, 28], 115 PSC: n kanssa [29-31], 169 alkoholilla steato-hepatiitti (NASH) [32-34] ja 20 ICP: n kanssa [22]

Vain yksi tutkimus potilaista, joilla on NASH, raportoi merkittäviä sivuvaikutuksia (ripuli 38,7%: lla vs. 17,2% lumelääkeryhmässä (p <0,01) ja vatsan epämukavuus 25,8%: lla vs. 10,9% (p <0,04) [34]. Yksi 12 NASH -potilaan tutkimus ilmoitti ripulista 2: ssa ja väsymyksessä ja kutinassa 1 [33]. Yksi tutkimus 54 potilaalla, joilla oli PBC, raportoi 2 tapausta, joissa ripulia, 2 pahoinvointia ja oksentelua, 1 trombosytopenialla ja 1 ihottuman kanssa [27]. Tutkimuksessa potilaita, joilla NASH 11/95 UDCA: ta saivat, kehittyi ripulia vs. 1/91 lumelääkeryhmässä [32]. Tutkimuksessa, jossa oli 10 potilasta, joilla oli PSC, joka sai suuriannoksisen UDCA: n, kehittyi kolangiitti, 1 tehtiin kolekystektomiaa ja 1 ilmoitti libidon menetys [29]. Suurin tutkimus korkean annoksen UDCA: n käytöstä PSC: ssä lopetettiin kolmen vuoden kuluttua, koska maksasairauden tuloksiin liittyy suurempi haittavaikutus verrattuna lumelääkeryhmään [31]. Tämän tutkimuksen retrospektiivisessa analyysissä havaittiin myös suurempi neoplastisten muutosten esiintyvyys paksusuolessa potilailla, joilla oli krooninen haavavainen koliitti, verrattuna kontrolliryhmään 2 vuoden hoidon jälkeen [35]. Kaikkien tutkimusten ottaminen yhdessä 17,9 %: lla suuriannoksista UDCA: ta saavista potilaista kehittyi ripulia. Kirjallisuuden systemaattinen katsaus ei löytänyt vakavia sivuvaikutuksia UDCA: n käytön kanssa [36]

Siksi olemme perusteltuja testaamaan UDCA: n kykyä, joka annetaan annoksella 1500 mg/päivä jaettuina annoksina (noin 20 mg/kg/vrk) estääkseen C. difficile -kolitrin toistumisen pilottiohjelmassa, ilmoittautuen peräkkäisiin potilaisiin ja vertaamalla lopputulosta historiallisiin kontrolleihin.

Protokolla

.

Tukikelpoiset potilaat: C. Diff. Toksiini +VE -potilaat> 18 vuotta yhdellä tai useammalla toistumisriskitekijällä [6,7], joka vaatii tavanomaista hoitoa flagyylillä, vankomysiinillä tai fidaxomiciinilla.

Poissulkemiskriteerit: elinajanodote <6 kuukautta; fulminantti koliitti; ileus; dekompensoitu maksasairaus; raskaus ja imettävät naaraat; Kyvyttömyys antaa tietoon perustuva suostumus.

Hoito: Vakiokäsittely (flagyl, vankomysiini tai fidaxomicin) + UDCA 500 mg TID. UDCA käynnistetään, kun potilas on antibiooteilla C. diff. 8 viikon ajan (ellei C. diff -negatiivinen 4 viikkoon).

Seuranta 6 koille.

Päätepiste: Relapse kyllä/ei

Seuranta:

Tarkista jakkara C. diff (PCR/Toxin) suhteen sisäänkäynnissä 4 viikossa ja valmistumisen yhteydessä. Jos C. diff -negatiivinen 4 viikon lopetushoito. Jos potilas ilmoittaa ripulista, tarkista jakkara C. diff. toksiini. Jos negatiivinen, vähennä UDCA: ta 25%.

Viikoittainen puhelinsoitto potilaalle tarkistaaksesi sivuvaikutukset ja kannustamaan vaatimustenmukaisuutta

C. diff: n ribotyyppienpoisto sisäänkäynnissä

Rekrytointi:

Potentiaalinen potilasryhmä: Froedtert/MCW: n terveydenhuollon potilaat

järjestelmä Suur -Milwaukee -alueella

Laboratorioongelmat päivittäinen luettelo C. diff Positive -potilaista

Hanki PCP: ltä lupa potilaiden kosketuspotilaalle,

Näyttö poissulkemisille,

Saada tietoinen suostumus,

Ilmoittaudu potilas,

Budjetti:

Potilaiden lukumäärä: 27

Lääkitys: Ursodeoksikolihappo 500 mg kapselit: (n = 4 860)

Apteekkien lainaus: 96,78 dollaria/100 dollaria 4 704 .--

C. difficile -kustannukset 4 ja 8 viikossa

C. diff -kantojen profiloinnin kustannukset (ribotyyppi)

Viitteet

1. Lessa, F.C., et ai., Clostridium difficile -infektion taakka Yhdysvalloissa. N Engl J Med, 2015. 372 (9): s. 825-34.
2. REPSELT, D.D. ja D.M. Aronoff, Clostridium difficile -infektion epidemiologia. J Pharm Practice, 2013. 26 (5): s. 464-75.
3. Surowiec, D., et ai., Menneisyys, nykyiset ja tulevat hoidot Clostridium difficiliin liittyvään sairauteen. Ann Pharmacother, 2006. 40 (12): s. 2155-63.
4. Liu, C., et ai., Näkemykset Clostridioides Difficile -infektion ja hoidon kehittyvästä epidemiologiasta: globaali näkökulma. Antibiootit (Basel), 2023. 12 (7).
5. Brown, K.A., et ai., Antibioottien metaanalyysi ja yhteisöön liittyvän Clostridium difficile -infektion riski. Antimicrob Agents Chemother, 2013. 57 (5): s. 2326-32.
6. Chang, J.Y., et ai., Fekaalisen mikrobiomin monimuotoisuus toistuvassa Clostridium difficile-assosioituneessa ripulissa. J Infect Dis, 2008. 197 (3): s. 435-8.
7. Gerding, D.N., et ai., Bezlotoksumabi toistuvan clostridium difficile -infektion ehkäisemiseksi potilailla, joilla on lisääntynyt uusiutumisriski. Clin Infect Dis, 2018. 67 (5): s. 649-656.
8. Hofmann, A.F. ja L.R. Hagey, sappihappokemian ja biologian tärkeimmät löytöt ja niiden kliiniset sovellukset: viimeisen kahdeksan vuosikymmenen historia. J Lipid Res, 2014. 55 (8): s. 1553-95.
9. Weingarden, A.R., et ai., Muutokset paksusuolen happokoostumuksessa fekaalisen mikrobiotansiirron jälkeen ovat riittäviä clostridium difficile -itämisen ja kasvun hallitsemiseksi. PLOS One, 2016. 11 (1): s. E0147210.
10. Abt, M.C., P.T. McKenney ja esim. Pameer, Clostridium difficile -koliitti: patogeneesi ja isäntäpuolustus. Nat Rev Microbiol, 2016. 14 (10): s. 609-20.
11. Papazyan, R., et ai., Ihmisen ulosteen sappihapposanalyysi tutkittavana mikrobiotapohjaisessa elävässä bioterapeuttisessa synnytyksessä toistuville Clostridioides-difficile-infektioille. Mikro -organismit, 2023. 11 (1).
12. Weingarden, A.R., et ai., Mikrobiotasiirto palauttaa normaalin fekaalisen sappihappokoostumuksen toistuvassa clostridium difficile -infektiossa. Am J Physiol Gastrointest Maksa Physiol, 2014. 306 (4): s. G310-9.
13. Sorg, J.A. ja A. L. Sonenshein, joka estää Clostridium difficile Stie -itävyyden aloittamista käyttämällä chenodeoksikolihapon, sappihapon, analogeja. J Bacteriol, 2010. 192 (19): s. 4983-90.
14. Weingarden, A.R., et ai., Ursodeoksikolihappo estää Clostridium difficile Stie -itävyyttä ja vegetatiivista kasvua ja estää infektioon liittyvän ilealin pussitulehduksen toistumisen. J Clin Gastroenterol, 2016. 50 (8): s. 624-30.
15. Webb, B. J., et ai., Uuden epidemian vanhan lääkkeen uudelleenlähetys: Ursodeoksikolihappo toistuvien clostridioidien difficile -infektion estämiseksi. Clin Infect Dis, 2019. 68 (3): s. 498-500.
16. Stiehl, A., R. Raedsch ja G. Rudolph, sappihappojen ileaalinen erittyminen: vertailu sappisappikoostumukseen ja ursodeoksikolihapon käsittelyn vaikutukseen. Gastroenterologia, 1988. 94 (5 pt 1): s. 1201-6.
17. Walker, S., et ai., Ursodeoksykolihapon suoliston imeytyminen potilailla, joilla on ekstrahepaattinen sappitukos ja sappipoisto. Gastroenterologia, 1992. 102 (3): s. 810-5.
18. Invernzzi, P., et ai., Ursodeoksikolihapon aineenvaihdunnan ja sen ja sen tauriinikonjugoitujen lajien erot potilailla, joilla on primaarinen sappikirroosi. Hepatologia, 1999. 29 (2): s. 320-7.
19. Evans, S. R., kliiniset tutkimusrakenteet. J Exp Strock Trans Med, 2010. 3 (1): s. 8-18.
20. Bachrach, W.H. ja A. F. Hofmann, Ursodeoksikolihappo kolesterolikolelitiaasin hoidossa. Osa I. Dig Dis Sci, 1982. 27 (8): s. 737-61.
21. Lindor, K.D., et ai., Primaarinen sappikolangitis: 2018 PRIONIAINEN KÄYTÖSTÄ Amerikan maksasairauksien tutkimusyhdistyksen ohjeet. Hepatologia, 2019. 69 (1): s. 394-419.
22. Mazzella, G., et ai., Ursodeoksikolihapon antaminen potilailla, joilla on raskauden kolestaasi: vaikutukset vauvojen ja äitien primaarisiin sappihappoihin. Hepatologia, 2001. 33 (3): s. 504-8.
23. Haal, S., et ai., Ursodeoksikolihappo oireenmukaisen sappikiven taudin ehkäisemiseksi bariatrisen leikkauksen jälkeen (päivitys): monikeskus, kaksoissokkoutettu, satunnaistettu, lumelääkekontrolloitu paremmuuskoe. Lancet -gastroenteroli hepatol, 2021. 6 (12): s. 993-1001.
24. Lindor, K.D., et ai., ACG: n kliininen ohje: primaarinen skleroiva kolangiitti. AM J Gastroenterol, 2015. 110 (5): s. 646-59; Tietokilpailu 660.
25. Cheng, K., D. Ashby ja R. L. Smyth, Ursodeoksikolihappo kystisen fibroosiin liittyvän maksasairauden suhteen. Cochrane Database Syst Rev, 2014 (12): s. CD000222.
26. Ruutu, T., et ai., Parannettu eloonjääminen ursodeoksikolihapon ennaltaehkäisyllä allogeenisessa kantasolujen siirrossa: satunnaistetun tutkimuksen pitkäaikainen seuranta. Biol Blood Crow -siirto, 2014. 20 (1): s. 135-8.
27. Angulo, P., et ai., Ursodeoksikolihapon kolmen annoksen vertailu primaarisen sappisirroosin hoidossa: satunnaistettu tutkimus. J Hepatol, 1999. 30 (5): s. 830-5.
28. Roda, E., et ai., Parannetut maksakokeet ja suurempi sappirikastelu suurella annoksella ursodeoksikolihapolla varhaisen vaiheen primaarisessa sappisirroosissa. Dig Maksan dis, 2002. 34 (7): s. 523-7.
29. Cullen, S.N., et ai., Suuriannoksinen ursodeoksikolihappo primaarisen skleroivan kolangiitin hoidossa on turvallista ja tehokasta. J Hepatol, 2008. 48 (5): s. 792-800.
30. Harnois, D. M., et ai., Suuriannoksinen ursodeoksikolihappo terapiana potilaille, joilla on primaarinen skleroiva kolangiitti. AM J Gastroenterol, 2001. 96 (5): s. 1558-62.
31. Lindor, K.D., et ai., Suuriannoksinen ursodeoksikolihappo primaarisen skleroivan kolangiitin hoidossa. Hepatologia, 2009. 50 (3): s. 808-14.
32. Leuschner, U.F., et ai., Suuriannoksinen ursodeoksikolihapon terapia alkoholittoman steatohepatiitin suhteen: kaksoissokkoutettu, satunnaistettu, lumekontrolloitu tutkimus. Hepatologia, 2010. 52 (2): s. 472-9.
33. Adams, L.A., et ai., Pilottikokeessa suuriannoksisesta ursodeoksikolihaposta alkoholittomassa steatohepatiitissa. Hepatol Int, 2010. 4 (3): s. 628-33.
34. Ratziu, V., et ai., Satunnaistettu kontrolloitu tutkimus suuriannoksisesta ursodesoksikolihaposta alkoholittoman steatohepatiitin vuoksi. J Hepatol, 2011. 54 (5): s. 1011-9.
35. Eaton, J.E., et ai., Suuriannoksinen ursodeoksikolihappo liittyy kolorektaalisen neoplasian kehitykseen potilailla, joilla on haavainen koliitti ja primaarinen skleroiva kolangiitti. AM J Gastroenterol, 2011. 106 (9): s. 1638-45.
36. Hempfling, W., K. Dilger ja U. Beuers, systemaattinen katsaus: Ursodeoksikolihappo-haitalliset vaikutukset ja lääkkeen vuorovaikutukset. Aliment Pharmacol Ther, 2003. 18 (10): s. 963-72.