Prevenzione della recidiva di colite da clostridioides difficile con acido ursooxicolico (UCDA) come supplemento alla terapia standard (PREVENT)

Prevenzione della recidiva di Clostridiides difficile di colite con

Acido ursodicecolico (UCDA) come supplemento alla terapia standard

Paraj D. Patel M.D, Daniel J. Stein, M.D, Helmut V. Ammon, MD

Questa proposta descrive l'uso di UDCA come aggiunta al trattamento standard di C. difficile (C. Diff) colite per la prevenzione della ricorrenza della malattia.

Il problema: C. Diff Colite è un grave onere per il sistema sanitario. Nel 2011 ci sono stati quasi 500.000 casi di e 29.000 morti da C. Diff. La colite riportata negli Stati Uniti ad un costo annuale di 58 miliardi di dollari [1, 2] è costituita da vancomicina o fidaxomicina [3]. Il tasso di ricorrenza è compreso tra il 7% e il 20% entro 2 mesi [1, 4]. Il rischio di recidiva aumenta con ciascun episodio e vari fattori di rischio fino al 46% in presenza di oltre 3 fattori di rischio [5, 6]. Gli attuali sforzi per affrontare questo problema includono un trattamento prolungato con antibiotici, trapianti di microbiota fecale, probiotici e anticorpi monoclonali [7].

Ricorrente C. Diff. L'infezione è associata è una perdita di diversità nel microbioma fecale e la conseguente perdita della capacità di deconjugare gli acidi biliari [6, 8]. Feci da pazienti con C. diff. La colite che richiede trapianto fecale contiene principalmente acidi biliari secondari e nessun acido biliare [9]. Negli studi in vitro il taurocholato facilita la germinazione delle spore C. difficile e la crescita della forma vegetativa [10]. Per questo motivo, il tourocholato viene utilizzato nel mezzo di crescita per la coltura di C. Diff [9]. Trattamento di C. Diff. Ricorrente. La colite con trapianti fecali è diretta al ripristino della diversità del microbioma fecale e al ripristino di un normale profilo di acido biliare fecale [3, 11, 12]

La soluzione:

L'UDCA, un acido biliare secondario derivato dall'acido chenodeossicolico nel colon umano, inibisce la germinazione di C. Diff in vitro a A e la sua crescita della forma vegetativa in concentrazione a partire da 0,5 mmol/L [13, 14]

Questa osservazione ha spinto l'uso di UDCA (1200 mg/die) per il trattamento riuscito di un paziente con una sacca Ileo-anale con pouchite C. difficile intrattabile ricorrente [14]. Una successiva serie di casi non controllati ha riportato il controllo riuscito della colite ricorrente C. difficile in 14 su 16 pazienti con UDCA (600-900 mg/giorno) somministrato per 29 - 235 giorni [15].

Tre diversi studi che utilizzano diversi progetti sperimentali indicano che l'UDCA è scarsamente assorbito e che dosi adeguate di UDCA potrebbero fornire concentrazioni di colon adeguate per prevenire la germinazione e inibire la crescita di C. difficile [16-18]

Progettazione sperimentale e calcolo della dimensione del campione

Partiamo dal presupposto che una dose più elevata di UDCA (1500 mg/die) potrebbe migliorare i risultati osservati da Webb et al [15]. Supponendo un peso fecale di 400 g/giorno (diarrea) con il corrispondente volume di distribuzione di 400 ml, i pazienti nello studio di Webb et al [14] avrebbero avuto una concentrazione fecale di UDCA di 1,8 mmol/L, basato sui tassi di assorbimento osservati da Walker et al [17]. La dose di UDCA nella nostra proposta (1500 mg/giorno) comporterebbe una concentrazione fecale UDCA di 7 mmol/L, ben al di sopra degli 0,5 mmol/L inibendo la crescita vegetativa di C. diff in vitro [11,12]

Per lo studio esplorativo proponiamo di utilizzare un singolo braccio, un design a etichetta aperta con controlli storici. L'uso di controlli storici è giustificato se la popolazione di studio è piccola, come nel nostro studio a centro singolo, e il risultato in questione è dicotomico [19].

Come controlli storici utilizzeremo il gruppo placebo dello studio terapeutico sull'uso di Bezlutoxumab per la prevenzione della recidiva della colite C. difficile [7]. Usando pazienti con ≥1 fattori di rischio otterremmo una dimensione del campione nel gruppo di controllo di n = 468 con un tasso di recidiva del 37,2 %. Poiché il risultato è dicotomico (ricorrenza sì/no), abbiamo usato il calcolatore della dimensione del campione ClinCalc per determinare il numero necessario da trattare. Supponendo un tasso di ricorrenza del 12,5% per una risposta minima [13] il numero necessario da trattare è 25 (più 2 per tenere conto degli abbandoni) (per l'errore di tipo I/II: alfa 0,05; beta 0,2; potenza 0,8). Nello studio la dose proposta di UDCA sarà di 1500 mg/die (circa 20 mg/kg/giorno) a dosi divise. La dose è stata scelta per ottenere adeguate concentrazioni di colon di UDCA riducendo al contempo il rischio di diarrea indotta da farmaci [18-22]. La durata del trattamento sarà di 60 giorni, l'intervallo di tempo per la maggior parte delle recidive [1, 3].

Sicurezza:

L'UDCA è stato ampiamente utilizzato per lo scioglimento delle calcoli biliari prima dell'avvento della colecistectomia laparoscopica [20] ed è attualmente il trattamento approvato dalla FDA di scelta per la colangite biliare primaria (PBC) [21]. È il trattamento di scelta per la colestasi della gravidanza (ICP) [22] e per la prevenzione della formazione di calcoli biliari dopo un intervento chirurgico di bypass gastrico [23]. Viene anche utilizzato per il trattamento della colangite sclerosante primaria (PSC) [24], della malattia epatica a causa della fibrosi cistica [25] e della prevenzione delle complicanze epatiche nel trapianto di cellule staminali alogeniche [26].

È stabilita la sicurezza della somministrazione di UDCA fino a 30 mg/kg/24 ore (50 % in più rispetto alla nostra proposta). Nove studi riportano l'uso di UCDA 28-35 mg/kg/giorno per settimane a 3 anni negli studi di trattamento in 378 pazienti, 74 con PBC [27, 28], 115 con PSC [29-31], 169 con steato-epatite non alcolica (NASH) [32-34] e 20 con ICP [22]

Solo uno studio di pazienti con NASH riporta effetti collaterali significativi (diarrea nel 38,7% vs. 17,2% nel gruppo placebo (P <0,01) e disagio addominale nel 25,8% vs. 10,9% (P <0,04) [34]. Uno studio di 12 pazienti con NASH ha riportato diarrea in 2 e affaticamento e prurito in 1 [33]. Uno studio di 54 pazienti con PBC segnala 2 casi con diarrea, 2 con nausea e vomito, 1 con trombocitopenia e 1 con un'eruzione cutanea [27]. In uno studio su pazienti con NASH 11/95 pazienti che ricevevano UDCA hanno sviluppato diarrea vs 1/91 nel gruppo placebo [32]. In uno studio su 10 pazienti con PSC che ricevevano UDCA ad alta dose, una colangite ha sviluppato colangite, 1 è stato sottoposto a colecistectomia e 1 perdita di libido [29]. Il più grande studio sull'uso di UDCA ad alta dose nel PSC è stato interrotto dopo tre anni a causa di una maggiore incidenza di effetto avverso sugli esiti della malattia epatica rispetto al gruppo placebo [31]. Un'analisi retrospettiva di questo studio ha anche riscontrato una maggiore incidenza di cambiamenti neoplastici nel colon nei pazienti con colite ulcerosa cronica rispetto al gruppo di controllo dopo 2 anni di terapia [35]. Portando tutti gli studi insieme il 17,9 % dei pazienti che hanno ricevuto UDCA ad alte dose ha sviluppato diarrea. Una revisione sistematica della letteratura non ha trovato gravi effetti collaterali con l'uso di UDCA [36]

Pertanto ci sentiamo giustificati a testare la capacità dell'UDCA somministrata alla dose di 1500 mg/die a dosi divise (circa 20 mg/kg/giorno) per prevenire la recidiva di colite C. difficile in un programma pilota, arruolando i pazienti consecutivi e confrontando il risultato con i controlli storici.

PROTOCOLLO

.

Pazienti idonei: C. Diff. Pazienti di tossina +VE> 18 anni con uno o più fattori di rischio per la recidiva [6,7] che richiedono un trattamento standard con flagyl, vancomicina o fidaxomicina.

Criteri di esclusione: aspettativa di vita <6 mesi; colite fulminante; Ileo; malattia epatica decompensa; femmine di gravidanza e allattante; Incapacità di dare il consenso informato.

Trattamento: trattamento standard (flagyl, vancomicina o fidaxomicina) + UDCA 500 mg TID. UDCA da iniziare mentre il paziente è su antibiotici per C. Diff. per 8 settimane (a meno che C. diff negativo entro 4 settimane).

Follow-up per 6 falene.

Endpoint: ricaduta Sì/No

Monitoraggio:

Controlla lo sgabello per C. diff (PCR/tossina) all'ingresso, a 4 settimane e al completamento. Se C. Diff negativo per 4 settimane di interruzione del trattamento. Se il paziente segnala diarrea, controlla le feci per C. Diff. tossina. Se negativo, ridurre l'UDCA del 25%.

Telefonata settimanale al paziente per verificare gli effetti collaterali e incoraggiare la conformità

RIBOTYPING DI C. Diff all'ingresso

Reclutamento:

Potenziale pool di pazienti: pazienti all'interno del Froedtert/MCW Health Care

Sistema nella grande area di Milwaukee

Problemi di laboratorio Elenco quotidiano di C. Diff positivi pazienti

Ottenere l'autorizzazione dal PCP per contattare il paziente,

Schermo per esclusioni,

Ottenere il consenso informato,

Iscriviti al paziente,

Budget:

Numero di pazienti: 27

Medication: acido ursodeossicolico 500 mg Capsule: (n = 4.860)

Citazione della farmacia: $ 96,78/100 $ 4,704 .--

Costo del test delle feci per C. difficile a 4 e 8 settimane

Costo per la profilazione dei ceppi C. Diff (ribotipizzazione)

Riferimenti

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