Forebygging av tilbakefall av Clostridioides difficile kolitt med ursodeoxycholic acid (UCDA) som et supplement til standard terapi (PREVENT)

Forebygging av gjentakelse av Clostridioides difficile kolitt med

Ursodeoxycholic acid (UCDA) som et supplement til standard terapi

Paraj D. Patel M.D, Daniel J. Stein, M.D, Helmut V. Ammon, MD

Dette forslaget beskriver bruken av UDCA som et supplement til standardbehandling av C. difficile (C. diff) kolitt for forebygging av tilbakefall av sykdommen.

Problemet: C. diff kolitt er en alvorlig belastning for helsevesenet. I 2011 var det nær 500 000 tilfeller av og 29 000 dødsfall fra C. Diff. Colitis rapporterte i USA til en årlig kostnad på 58 milliarder dollar [1, 2] behandling består av vankomycin eller fidaxomicin [3]. Gjentakelsesraten er mellom 7% og 20% ​​i løpet av 2 måneder [1, 4]. Risikoen for tilbakefall øker med hver episode og forskjellige risikofaktorer til opptil 46% i nærvær av mer enn 3 risikofaktorer [5, 6]. Nåværende innsats for å håndtere dette problemet inkluderer langvarig behandling med antibiotika, fekale mikrobiota -transplantasjoner, probiotika og monoklonale antistoffer [7].

Tilbakevendende C. diff. Infeksjon er assosiert med er et tap av mangfold i fekal mikrobiom og det påfølgende tapet av evnen til å dekonjugere gallesyrer [6, 8]. Avføring fra pasienter med tilbakevendende C. diff. Kolitt som krever fekal transplantasjon inneholder hovedsakelig taurocholate og ingen sekundære gallesyrer [9]. I in vitro -studier letter taurocholate spiringen av C. difficile sporer og veksten av den vegetative formen [10]. Av denne grunn brukes taurocholate i vekstmediet for kulturen til C. diff [9]. Behandling av tilbakevendende C. diff. Kolitt med fekale transplantasjoner er rettet mot restaurering av mangfoldet av fekal mikrobiom og restaurering av en normal fekal gallesyreprofil [3, 11, 12]

Løsningen:

UDCA, en sekundær gallesyre avledet fra chenodeoksykolsyre i den menneskelige tykktarmen, hemmer spiringen av C. diff in vitro ved A og dens vekst av den vegetative formen i konsentrasjonen så lav som 0,5 mmol/L [13, 14]

Denne observasjonen førte til bruk av UDCA (1200 mg/dag) for vellykket behandling av en pasient med en ileo-anal pose med tilbakevendende ufravikelig C. difficile pouchitis [14]. En påfølgende ukontrollert case -serie rapporterte vellykket kontroll av tilbakevendende C. difficile kolitt hos 14 av 16 pasienter med UDCA (600 - 900 mg/dag) gitt i 29 - 235 dager [15].

Tre forskjellige studier som bruker forskjellige eksperimentelle design indikerer at UDCA er dårlig absorbert og at tilstrekkelige doser av UDCA kan levere tilstrekkelige kolonkonsentrasjoner for å forhindre spiring og hemme vekst av C. difficile [16-18]

Eksperimentell design og beregning av prøvestørrelse

Vi antar at en høyere dose UDCA (1500 mg/dag) kan forbedre resultatene observert av Webb et al [15]. Forutsatt en fekal vekt på 400 g/dag (diaré) med det tilsvarende fordelingsvolumet på 400 ml, ville pasientene i studien av Webb et al [14] ha hatt en fekal konsentrasjon av UDCA på 1,8 mmol/L, basert på absorpsjonshastigheten observert av Walker et al [17]. Dosen av UDCA i vårt forslag (1500 mg/dag) ville resultere i en fekal UDCA -konsentrasjon på 7 mmol/L, godt over 0,5 mmol/L som hemmer vegetativ vekst av C. diff in vitro [11,12]

For den utforskende studien foreslår vi å bruke en enkelt arm, åpen etikettdesign med historiske kontroller. Bruk av historiske kontroller er berettiget hvis studiepopulasjonen er liten, som i vår enkeltsenterstudie, og det aktuelle resultatet er dikotom [19].

Som historiske kontroller vil vi bruke placebogruppen for behandlingsforsøket av bruk av Bezlutoxumab for forebygging av gjentakelse av C. difficile colitis [7]. Ved å bruke pasienter med ≥1 risikofaktorer vil vi få en prøvestørrelse i kontrollgruppen på N = 468 med en tilbakefall på 37,2 %. Siden utfallet er dikotom (gjentakelse ja/nei) brukte vi CLINCALC -prøvestørrelseskalkulatoren for å bestemme det nødvendige antallet for å behandle. Forutsatt at en tilbakefallshastighet på 12,5% for en minimal respons [13] er det nødvendige antallet for å behandle er 25 (pluss 2 for å redegjøre for frafall) (for type I/II-feil: alfa 0,05; beta 0,2; strøm 0,8). I studien vil den foreslåtte dosen av UDCA være 1500 mg/dag (omtrent 20 mg/kg/dag) i delte doser. Dosen ble valgt for å få tilstrekkelige kolonkonsentrasjoner av UDCA, samtidig som den reduserte risikoen for medikamentindusert diaré [18-22]. Behandlingsvarigheten vil være 60 dager, tidsintervallet for at de fleste tilbakefall skal oppstå [1, 3].

Sikkerhet:

UDCA har blitt mye brukt for oppløsning av gallestein før advent av laparoskopisk kolecystektomi [20] og er for tiden FDA -godkjent behandling av valg for primær galle kolangitt (PBC) [21]. Det er den valgte behandlingen for kolestase av graviditet (ICP) [22], og for forebygging av gallesteindannelse etter gastrisk bypass -kirurgi [23]. Det brukes også til behandling av primær skleroserende kolangitt (PSC) [24], leversykdom på grunn av cystisk fibrose [25], og for forebygging av leverkomplikasjoner i allogen stamcelletransplantasjon [26].

Sikkerheten til administrasjonen av UDCA så høyt som 30 mg/kg/24 timer (50 % høyere enn i vårt forslag) er godt etablert. Ni studier rapporterer bruken av UCDA 28-35 mg/kg/dag i uker til 3 år i behandlingsforsøk hos 378 pasienter, 74 med PBC [27, 28], 115 med PSC [29-31], 169 med ikke-alkoholisk steato-hepatitis (Nash) [32-34] og 20 med ICP [22]

Bare en studie av pasienter med Nash rapporterer betydelige bivirkninger (diaré hos 38,7% mot 17,2% i placebogruppen (p <0,01) og ubehag i abdominal hos 25,8% mot 10,9% (p <0,04) [34]. En studie av 12 pasienter med Nash rapporterte diaré i 2 og tretthet og kløe i 1 [33]. En studie av 54 pasienter med PBC rapporterer 2 tilfeller med diaré, 2 med kvalme og oppkast, 1 med trombocytopeni og 1 med hudutslett [27]. I en studie av pasienter med NASH 11/95 pasienter som fikk UDCA utviklet diaré mot 1/91 i placebogruppen [32]. I en studie av 10 pasienter med PSC som fikk høy dose UDCA en utviklet kolangitt, gjennomgikk 1 kolecystektomi og 1 rapporterte tap av libido [29]. Den største studien av bruk av høy dose UDCA i PSC ble avsluttet etter tre år på grunn av en høyere forekomst av negativ effekt på resultatene av leversykdommen sammenlignet med placebogruppen [31]. En retrospektiv analyse av denne studien fant også en høyere forekomst av neoplastiske endringer i tykktarmen hos pasienter med kronisk ulcerøs kolitt sammenlignet med kontrollgruppen etter 2 års terapi [35]. Å ta alle studiene sammen 17,9 % av pasientene som fikk høy dose UDCA utviklet diaré. En systematisk gjennomgang av litteraturen fant ingen alvorlige bivirkninger med bruk av UDCA [36]

Vi føler oss derfor berettiget til å teste evnen til UDCA administrert i en dose på 1500 mg/dag i delte doser (ca. 20 mg/kg/dag) for å forhindre gjentakelse av C. difficile colitis i et pilotprogram, og registrere påfølgende pasienter og sammenligne resultatet med historiske kontroller.

Protokoll

.

Kvalifiserte pasienter: C. diff. Toxin +VE pasienter> 18 år med en eller flere risikofaktorer for tilbakefall [6,7] som krever standardbehandling med flagyl, vankomycin eller fidaxomicin.

Eksklusjonskriterier: forventet levealder <6 måneder; fulminant kolitt; ileus; dekompensert leversykdom; graviditet og ammende kvinner; Manglende evne til å gi informert samtykke.

Behandling: Standard behandling (flagyl, vankomycin eller fidaxomicin) + UDCA 500 mg TID. UDCA som skal startes mens pasienten er på antibiotika for C. diff. i 8 uker (med mindre C. diff negativt med 4 uker).

Oppfølging for 6 møll.

Endepunkt: Tilbakefall Ja/Nei

Overvåking:

Kontroller avføring for C. diff (PCR/toksin) ved oppføring, 4 uker og ved fullføring. Hvis C. diff negativt med 4 uker stopper behandlingen. Hvis pasienten rapporterer diaré, sjekk avføring for C. diff. giftstoff. Hvis negativt, reduser UDCA med 25%.

Ukentlig telefonsamtale til pasienten for å sjekke bivirkninger og oppmuntre til etterlevelse

Ribotyping av C. diff ved oppføring

Rekruttering:

Potensiell pasientbasseng: Pasienter innen Froedtert/MCW helsehjelp

system i det større Milwaukee -området

Labutsteder daglig liste over C. diff positive pasienter

Få tillatelse fra PCP til å kontakte pasient,

Skjerm for eksklusjoner,

Få informert samtykke,

Registrer pasient,

Budsjett:

Antall pasienter: 27

Medisinering: Ursodeoxycholic acid 500 mg kapsler: (n = 4.860)

Apotek sitat: $ 96,78/100 $ 4.704 .--

Kostnad for avføringstest for C. difficile etter 4 og 8 uker

Kostnad for profilering av C. diff -stammer (ribotyping)

Referanser

1. Lessa, F.C., et al., Byrde av Clostridium difficile infeksjon i USA. N Engl J Med, 2015. 372 (9): s. 825-34.
2. Depestel, D.D. og D.M. Aronoff, epidemiologi av Clostridium difficile infeksjon. J Pharm Pract, 2013. 26 (5): s. 464-75.
3. Surowiec, D., et al., Past, nåtid og fremtidige terapier for Clostridium difficile-assosiert sykdom. Ann Pharmacother, 2006. 40 (12): s. 2155-63.
4. Liu, C., et al., Innblikk i den utviklende epidemiologien til Clostridioides difficile infeksjon og behandling: et globalt perspektiv. Antibiotika (Basel), 2023. 12 (7).
5. Brown, K.A., et al., Metaanalyse av antibiotika og risikoen for samfunnsassosiert Clostridium difficile infeksjon. Antimicrob Agents Chemother, 2013. 57 (5): s. 2326-32.
6. Chang, J.Y., et al., Redusert mangfold av det fekale mikrobiomet i tilbakevendende Clostridium difficile-assosiert diaré. J Infect Dis, 2008. 197 (3): s. 435-8.
7. Gerding, D.N., et al., Bezlotoxumab for forebygging av tilbakevendende Clostridium difficile infeksjon hos pasienter med økt risiko for tilbakefall. Clin Infect Dis, 2018. 67 (5): s. 649-656.
8. Hofmann, A.F. og L.R. Hagey, Key Discoveries in Galles Acid Chemistry and Biology og deres kliniske anvendelser: Historien om de siste åtte tiårene. J Lipid Res, 2014. 55 (8): s. 1553-95.
9. Weingarden, A.R., et al., Endringer i kolongallesyresammensetning etter fekal mikrobiota -transplantasjon er tilstrekkelige til å kontrollere Clostridium difficile spiring og vekst. PLoS One, 2016. 11 (1): s. E0147210.
10. Abt, M.C., P.T. McKenney, og f.eks. Pamer, Clostridium difficile colitis: patogenese og vertsforsvar. Nat Rev Microbiol, 2016. 14 (10): s. 609-20.
11. Papazyan, R., et al., Human fekal gallesyreanalyse etter undersøkende mikrobiota-basert levende bioterapeutisk levering for tilbakevendende Clostridioides difficile infeksjon. Mikroorganismer, 2023. 11 (1).
12. Weingarden, A.R., et al., Mikrobiota -transplantasjon gjenoppretter normal fekal gallesyresammensetning i tilbakevendende Clostridium difficile infeksjon. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol, 2014. 306 (4): s. G310-9.
13. Sorg, J.A. og A.L. Sonenshein, som hemmer initieringen av Clostridium difficile spore spiring ved bruk av analoger av chenodeoksykolsyre, en gallesyre. J Bacteriol, 2010. 192 (19): s. 4983-90.
14. Weingarden, A.R., et al., Ursodeoxycholic acid hemmer Clostridium difficile spore spiring og vegetativ vekst, og forhindrer gjentakelse av ileal pouchitt assosiert med infeksjonen. J Clin Gastroenterol, 2016. 50 (8): s. 624-30.
15. Webb, B.J., et al., Gjenbruk av et gammelt medikament for en ny epidemi: ursodeoxycholic acid for å forhindre tilbakevendende closTridioides difficile infeksjon. Clin Infect Dis, 2019. 68 (3): s. 498-500.
16. Stiehl, A., R. Raedsch, og G. Rudolph, ileal utskillelse av gallesyrer: sammenligning med galle -gallesammensetning og effekt av ursodeoxykolsyrebehandling. Gastroenterology, 1988. 94 (5 pt 1): s. 1201-6.
17. Walker, S., et al., Tarmabsorpsjon av ursodeoksykolsyre hos pasienter med ekstrahepatisk galleobstruksjon og drenering av galle. Gastroenterology, 1992. 102 (3): s. 810-5.
18. Invernizzi, P., et al., Forskjeller i metabolismen og disposisjonen av ursodeoxycholic acid og av dens taurin-konjugerte arter hos pasienter med primær gallecirrhose. Hepatologi, 1999. 29 (2): s. 320-7.
19. Evans, S.R., Clinical Trial Structures. J Exp Stroke Transl, 2010. 3 (1): s. 8-18.
20. Bachrach, W.H. og A.F. Hofmann, Ursodeoxycholic Acid i behandlingen av kolesterolkolelithiasis. Del I. Dig Dis Sci, 1982. 27 (8): s. 737-61.
21. Lindor, K.D., et al., Primær gallekolangitt: 2018 Practice Guidance from the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology, 2019. 69 (1): s. 394-419.
22. Mazzella, G., et al., Ursodeoxycholic acid administrering hos pasienter med kolestase i graviditeten: effekter på primære gallesyrer hos babyer og mødre. Hepatologi, 2001. 33 (3): s. 504-8.
23. Haal, S., et al., Ursodeoxycholic acid for forebygging av symptomatisk gallesteinsykdom etter bariatrisk kirurgi (oppgradering): en multisenter, dobbeltblind, randomisert, placebokontrollert overlegenhet. Lancet Gastroenterol Hepatol, 2021. 6 (12): s. 993-1001.
24. Lindor, K.D., et al., ACG klinisk retningslinje: primær skleroserende kolangitt. Am J Gastroenterol, 2015. 110 (5): s. 646-59; Quiz 660.
25. Cheng, K., D. Ashby og R.L. Smyth, Ursodeoxycholic Acid for cystisk fibrose-relatert leversykdom. Cochrane Database Syst Rev, 2014 (12): p. CD000222.
26. Ruutu, T., et al., Forbedret overlevelse med ursodeoksykolsyre profylakse i allogen stamcelletransplantasjon: langvarig oppfølging av en randomisert studie. Biol Blood Marrow Transplant, 2014. 20 (1): s. 135-8.
27. Angulo, P., et al., Sammenligning av tre doser ursodeoksykolsyre i behandlingen av primær gallecirrhose: en randomisert studie. J Hepatol, 1999. 30 (5): s. 830-5.
28. Roda, E., et al., Forbedrede leverprøver og større galleberikelse med høy dose ursodeoxycholic acid i tidlig trinns primær gallecirrhose. Dig Liver Dis, 2002. 34 (7): s. 523-7.
29. Cullen, S.N., et al., Ursodeoksykolsyre med høy dose for behandling av primær skleroserende kolangitt er trygt og effektivt. J Hepatol, 2008. 48 (5): s. 792-800.
30. Harnois, D.M., et al., Høydose ursodeoxycholic acid som en terapi for pasienter med primær skleroserende kolangitt. Am J Gastroenterol, 2001. 96 (5): s. 1558-62.
31. Lindor, K.D., et al., Høydose ursodeoxycholic acid for behandling av primær skleroserende kolangitt. Hepatologi, 2009. 50 (3): s. 808-14.
32. Leuschner, U.F., et al., Høydose ursodeoxycholic syreterapi for ikke-alkoholisk steatohepatitt: en dobbeltblind, randomisert, placebokontrollert studie. Hepatologi, 2010. 52 (2): s. 472-9.
33. Adams, L.A., et al., En pilotforsøk med høydose ursodeoksykolsyre ved ikke-alkoholisk steatohepatitt. Hepatol Int, 2010. 4 (3): s. 628-33.
34. Ratziu, V., et al., En randomisert kontrollert studie av høydose ursodesoksykolsyre for ikke-alkoholisk steatohepatitt. J Hepatol, 2011. 54 (5): s. 1011-9.
35. Eaton, J.E., et al., Høydose ursodeoxycholic acid er assosiert med utviklingen av kolorektal neoplasi hos pasienter med ulcerøs kolitt og primær skleroserende kolangitt. Am J Gastroenterol, 2011. 106 (9): s. 1638-45.
36. Hempfling, W., K. Dilger, og U. Beuers, Systematic Review: Ursodeoxycholic Acid-Andse Effects and Drug Interactions. Aliment Pharmacol Ther, 2003. 18 (10): s. 963-72.