표준 요법에 대한 보충제로서 우르소도 옥시 콜산 (UCDA)을 사용한 클로스 트리 디오 이드의 재발 방지 (PREVENT)

Clostridioides의 재발 방지와 함께 Difficile 대장염

표준 요법에 대한 보충제로서 우르소드 옥시 콜산 (UCDA)

Paraj D. Patel M.D, Daniel J. Stein, M.D, Helmut V. Ammon, MD

이 제안은 C. difficile의 표준 처리의 보조로 UDCA를 사용하는 것을 설명합니다 (C. diff) 질병의 재발 예방을위한 대장염.

문제 : C. diff 대장염은 의료 시스템에 심각한 부담입니다. 2011 년에는 C. diff에서 50 만 건의 사례와 29,000 건이 사망했습니다. 대장염은 미국에서 연간 580 억 달러의 비용으로보고된다 [1, 2] 치료는 반코마이신 또는 피해자미신으로 구성됩니다 [3]. 재발률은 2 개월 내에 7%와 20% 사이입니다 [1, 4]. 3 가지 이상의 위험 요인이있을 때 각 에피소드마다 재발 위험이 각 에피소드와 다양한 위험 요소가 최대 46%로 증가합니다 [5, 6]. 이 문제를 다루기위한 현재의 노력에는 항생제, 대변 미생물 총 이식, 프로바이오틱스 및 단일 클론 항체로의 장기 치료가 포함됩니다 [7].

재발 성 C. diff. 감염은 대변 미생물 군의 다양성 상실과 그에 따른 담즙산을 흡수하는 능력의 손실이다 [6, 8]. C. diff. 대변 ​​이식이 필요한 대장염에는 주로 타우로 콜레이트가 포함되어 있으며 2 차 담즙산이 없습니다 [9]. 시험 관내 연구에서 Taurocholate는 C. difficile 포자의 발아와 식물 형태의 성장을 용이하게한다 [10]. 이러한 이유로, Taurocholate는 C. diff의 배양을위한 성장 매체에서 사용된다 [9]. 재발 성 C. diff의 치료. 대변 ​​이식을 갖는 대장염은 대변 미생물 군의 다양성의 복원 및 정상적인 대변 담즙산 프로파일의 회복에 관한 것이다 [3, 11, 12]

해결책 :

인간 결장에서 Chenodeoxycholic acid로부터 유래 된 2 차 담즙산 인 UDCA는 A에서 시험 관내 C. diff의 발아 및 0.5 mmol/L의 낮은 농도의 식물 형태의 성장을 억제한다 [13, 14].

이 관찰은 반복적 인 압도적 인 C. 디피 실 파우치염을 갖는 회장 아날 파우치 환자의 성공적인 치료를 위해 UDCA (1200 mg/day)의 사용을 자극했다 [14]. 후속 제어되지 않은 사례 시리즈는 29-235 일 동안 제공되는 UDCA (600-900 mg/일) 중 16 명 중 14 명 중 14 명에서 재발 성 C. 디피일 대장염의 성공적인 제어를보고했다 [15].

상이한 실험 설계를 사용한 세 가지 다른 연구는 UDCA가 잘 흡수되지 않았으며 적절한 용량의 UDCA는 발아를 방지하고 C. difficile의 성장을 억제하기 위해 적절한 결장 농도를 전달할 수 있음을 나타냅니다 [16-18]

샘플 크기의 실험 설계 및 계산

우리는 더 높은 용량의 UDCA (1500 mg/day)가 Webb et al [15]에 의해 관찰 된 결과를 향상시킬 수 있다고 가정합니다. 상응하는 분포의 양이 400ml의 대변 체중 (설사)을 가정하면 Webb et al [14]에 의한 연구에서 환자는 Walker et al [17]에 의해 관찰 된 흡수 속도에 기초하여 1.8 mmol/L의 대변 농도를 가졌을 것이다. 우리의 제안 (1500 mg/일)에서 UDCA의 용량은 7 mmol/L의 대변 UDCA 농도를 초래할 것이며, 이는 0.5 mmol/L보다 훨씬 높았다.

탐색 적 연구를 위해 우리는 역사적 통제와 함께 단일 팔, 열린 라벨 디자인을 사용하도록 제안합니다. 연구 인구가 단일 센터 연구에서와 같이 연구 인구가 적고 문제의 결과가 이분법적인 경우 역사적 통제의 사용이 정당화됩니다 [19].

역사적 통제로서 우리는 C. difficile 대장염의 재발 예방을 위해 Bezlutoxumab의 사용에 대한 처리 시험의 위약 그룹을 사용할 것이다 [7]. 위험 요소가 1 개 이상인 환자를 사용하면 N = 468의 대조군에서 37.2 %의 샘플 크기를 얻게됩니다. 결과는 이분법 (재발 예/아니오)이므로 Clincalc 샘플 크기 계산기를 사용하여 치료해야 할 필요한 수를 결정했습니다. 최소 반응에 대해 12.5%의 재발률을 가정하면 [13] 처리하는 데 필요한 숫자는 25 (드롭 아웃을 설명하는 데 2 ​​+ 2) (유형 I/II 오류 : Alpha 0.05; Beta 0.2; Power 0.8)입니다. 연구에서 제안 된 UDCA 용량은 분할 된 복용량으로 1500 mg/일 (약 20 mg/kg/일)이 될 것이다. 약물 유도 설사의 위험을 감소시키면서 적절한 결장 농도의 UDCA 농도를 얻기 위해 용량이 선택되었다 [18-22]. 치료 기간은 60 일, 대부분의 재발이 발생하는 시간 간격입니다 [1, 3].

안전:

UDCA는 복강경 담낭 절제술이 출현하기 전에 담석의 용해에 널리 사용되었으며 [20] 현재 1 차 담도 담낭염 (PBC)에 대한 FDA 승인 치료법이다 [21]. 그것은 임신의 담즙 정체 (ICP) [22], 위 우회 수술 후 갤 스톤 형성 예방에 대한 선택의 치료법이다 [23]. 또한 일차 경화성 담관염 (PSC) [24], 낭포 성 섬유증으로 인한 간 질환 [25] 및 동종 줄기 세포 이식에서 간 합병증의 예방에도 사용되고있다 [26].

UDCA 투여의 안전성은 30 mg/kg/24 시간 (우리 제안보다 50 % 높음)이 잘 확립되어 있습니다. 9 개의 연구는 378 명의 환자의 치료 시험에서 UCDA 28-35 mg/kg/일, PBC [27, 28], PSC가있는 115 명 [29-31], 비 알코올성 스테이토 혈관염 (NASH) [32-34], ICP와 함께 20]의 UCDA 28-35 mg/kg/일의 사용에 대해보고했다.

NASH 환자에 대한 한 연구만이 유의 한 부작용 (위약 그룹에서 38.7%의 설사 vs. 17.2% (P <0.01) 및 25.8% 대 10.9% (P <0.04)의 복부 불편 함을보고합니다. [34]. NASH 환자 12 명에 대한 한 연구는 2 세의 설사와 1에서 피로와 가려움증을보고했다 [33]. PBC 환자 54 명에 대한 한 연구에 따르면 설사 2 건, 메스꺼움 및 구토는 2 건, 혈소판 감소증 1 명, 피부 발진이있는 1 건에 대한 연구가보고됩니다 [27]. UDCA를받은 NASH 11/95 환자의 환자에 대한 연구에서 위약 그룹에서 설사 대 1/91이 발생했습니다 [32]. 고용량 UDCA를받는 PSC를 가진 10 명의 환자에 대한 연구에서 1 개는 담낭염을 앓고 있었고, 1 명은 담낭 절제술을 받았으며 1 명은 성욕의 상실을보고했다 [29]. PSC에서 고용량 UDCA의 사용에 대한 가장 큰 연구는 위약 그룹과 비교하여 간 질환의 결과에 부작용이 더 높기 때문에 3 년 후 종결되었다 [31]. 이 연구의 후 향적 분석은 또한 2 년간의 치료 후 대조군과 비교하여 만성 궤양 성 대장염 환자에서 결장의 신 생물 변화의 발병률이 높다는 것을 발견했다 [35]. 고용량 UDCA를받는 환자의 17.9 %가 설사를 일으켰습니다. 문헌에 대한 체계적인 검토는 UDCA의 사용으로 심각한 부작용이 없음을 발견했다 [36]

따라서 우리는 파일럿 프로그램에서 C. difficile 대장염의 재발을 방지하고, 연속 환자를 등록하고, 결과를 역사적 통제와 비교하기 위해 분할 복용량 (약 20 mg/kg/day)으로 1500 mg/일의 용량으로 투여 된 UDCA의 능력을 테스트하는 것이 정당하다고 생각합니다.

규약

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적격 환자 : C. diff. 독소 +VE 환자> 18 년 동안 재발에 대한 하나 이상의 위험 인자가있는 18 년 [6,7], 플라 틸, 반코마이신 또는 피해자미신으로 표준 치료가 필요합니다.

제외 기준 : 기대 수명 <6 개월; 만화 대장염; 장폐색; 보상되지 않은 간 질환; 임신 및 수유 여성; 사전 동의를 제공 할 수 없습니다.

치료 : 표준 처리 (플래글, 반코마이신 또는 피해 솜 미신) + UDCA 500 mg TID. 환자가 C. diff에 대한 항생제에있는 동안 시작될 UDCA. 8 주 동안 (C. diff 음성이 4 주가 아니라면).

6 나방에 대한 후속 조치.

엔드 포인트 : 재발 예/아니오

모니터링 :

C. diff (PCR/독소)가 4 주, 완료시 대변을 점검하십시오. C.가 4 주까지 부정적인 경우 치료를 중단합니다. 환자가 설사를보고 한 경우 C. diff. 독소. 음성이라면 UDCA를 25%줄입니다.

부작용을 확인하고 규정 준수를 장려하기 위해 환자에게 매주 전화를 걸어

진입시 C. diff의 리보 타이핑

신병 모집:

잠재적 인 환자 풀 : Froedtert/MCW 건강 관리 환자

더 큰 밀워키 지역의 시스템

실험실 문제 C. diff 양성 환자의 일일 목록

PCP로부터 환자에게 연락하여 허가를 받고,

제외 스크린,

사전 동의를 얻고

환자 등록,

예산:

환자 수 : 27

약물 치료 : Ursodeoxycholic acid 500 mg 캡슐 : (n = 4,860)

약국 견적 : $ 96.78/100 $ 4,704 .--

4 주 및 8 주에 C. difficile에 대한 의자 테스트 비용

C. diff 균주 프로파일 링 비용 (리보 타이핑)

참조

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