[米国FDAによって承認またはクリアされていないデバイスの試験] (ASPIRE)

アフリカ、マラウイ、ナイジェリアの2つの国で、12の医療施設（病院と診療所）で、前向きで極めて重要なマルチセンター臨床研究が実施されました。診断された脳マラリア（CM）患者の網膜画像におけるマラリア網膜症（MR）の検出におけるAspireのパフォーマンスを検証することを目標としています。 臨床評価は、施設内審査委員会（IRB）および/または独立倫理委員会（IEC）の下で、それぞれの機関または臨床施設の内部IRBまたはIECが提供する独立倫理委員会（IEC）の承認、および良好な臨床診療（GCP）に従って、21 CFRパート50、56、および812に準拠して実施されました。 調査アプリケーションをレビューした内部IRBまたはIECは、21 CFR 812.3（t）およびGCPの定義に準拠しています。 インフォームドコンセントは、登録されたすべての被験者から得られました。

この研究は、脳マラリアの臨床診断（対象対象集団）の臨床診断を受けて、21歳未満のn = 834人の小児患者を募集および画像化しました。 これらのうち、141の患者ケースは、患者ケースの画質が不十分なため、またはMR検出のためにアスピア出力が欠落しているため、人間の成績（参照標準）または画質分析（IQA）アルゴリズムによって拒否されました。 MR検出アルゴリズムの検証には、適切な画質を持つ残りのn = 693患者ケースが使用されました。

臨床研究は、米国でのマラリアの極度に有病率のために、外れた州（OU）臨床データに依存していました（平均して、米国では年間2000件のマラリア症例が検出されます。 マラリアは風土病ではなく、米国で定期的に発生したり広がったりしません。 CMとマラリアの最大の有病率とリスクは、アフリカのサハラ以南の地域にあります。 アフリカのマラリア症例の90％以上は、CMとMRを引き起こす熱帯熱マラリア原虫の寄生虫によるものです。サハラ以南のアフリカ諸国の臨床部位と施設は、CM患者を登録し、臨床検証データを収集することに従事していました。 米国外で実施されたこの臨床研究で使用されるAspireソフトウェアアプリケーションは、米国で開発されたAspireソフトウェアアプリケーションと同じです。

この研究では、脳マラリアと臨床的に診断されたn = 834の小児患者を募集しました。 研究集団は、このデバイスを使用するための意図された集団を表しています。 採用されたすべての患者は、看護師や医療技術者などの熟練した医療提供者であるユーザーが運転するVistaview網膜カメラで画像化されました。 患者と参加者がVistaviewカメラを使用して採用および画像化される前に、Aspireユーザーは、画像の取得方法、Aspireが不十分な画像品質の結果を与えた場合に画像を再試行し、画像品質を改善する方法、およびAspaintireの分析のために画像を送信する方法について1回限りの標準化されたトレーニングプログラムを受けました。 すべてのユーザーは、教育資格、臨床経験、臨床環境、臨床環境の種類に関係なく、Vistaviewカメラを使用して同じ標準化されたトレーニングプログラムを受けました。 調査期間中、ユーザーに追加のトレーニングは提供されていません。

研究集団：Aspireの対象/意図された集団は、21歳未満の小児集団であり、脳マラリアと臨床的に診断されています。 登録は、すべての臨床部位で連続的に実施されました。 研究調査員、地元の主任研究者、および研究コーディネーターは、GCPおよび研究プロトコルに準拠するように訓練され、それに応じて研究を実施することを約束しましたが、書面によるコミットメントは得られませんでした。

人口統計：この研究の目的は、選択基準を満たす被験者からの性別、人種、および民族の分布に及ぶデータを収集することを目的としています。

登録およびインフォームドコンセント：被験者はCMの診断時に登録されました。 患者が選択基準を満たした場合、患者の両親または保護者に研究に関する情報にアプローチされました。 親/保護者が参加することに同意した場合、クリニックの職員はフォローし、インフォームドコンセントを獲得しました。 臨床研究に被験者を登録するための被験者のサンプリングは行われませんでした。 したがって、CMと臨床的に診断された被験者が特定され、同意が得られたため、登録は連続して順序で行われました。 必要に応じて輸送を除いて、研究参加のために被験者にインセンティブは提供されませんでした。

プロトコル/研究デザインの説明：この臨床研究は、臨床参照基準と比較した場合、Aspireの安全性と有効性を確立するためにデータを収集するように設計されています。 CMと臨床的に診断された合計834人の被験者が、この研究に参加するために募集されました。 これらの被験者は、12の臨床部位を通じて登録されました。 研究手順は次のとおりでした。

1. 瞳孔光応答がチェックされ、瞳孔は0.5％トロピカミドまたは10％フェニレフリンで拡張されます。
2. 訓練を受けたユーザー（Imager）は、Vistaviewカメラを使用して網膜画像をキャプチャします（目ごとに少なくとも8枚の写真：4眼光ディスクの中心、4つの黄斑の中心、および2つの末梢網膜写真として推奨）。
3. Vistaviewカメラでキャプチャされた網膜画像は、スマートフォンストレージフォルダーに自動的に送信されます。
4. Aspireアプリケーションは、保存された網膜画像にアクセスし、Aspire Analysisソフトウェアを使用して画質を分析します。 ソフトウェアは、それぞれ適切な画像または不十分な画質に基づいて、各画像を受け入れるか拒否します。 スマートフォン上のグラフィカルな表示は、キャプチャされた画像を表示し、それが受け入れられた（画質分析に合格）または拒否（画像品質分析の失敗）を表示するユーザーに表示されます。
5. Aspireが十分な数の適切な品質の画像が処理に利用できないことを特定した場合、ユーザーは追加の網膜画像を取得し、Aspireの処理のために再度提出します。
6. 十分な品質の網膜画像を十分に利用できるようになったら、Aspire Analysisソフトウェアによるマラリア網膜症（MR）の検出のために画像を分析します。
7. 画質とMR検出のための網膜画像の分析は完全に自動であり、ユーザーからの手動入力や介入は必要ありません。

参照標準：イギリスのリバプール大学（UOL）のマラリア網膜症のグレーディングコンセンサスグループによって開発された国際的に認識されたグレーディングシステムの使用。網膜画像は独立してレビューされ、採点され、網膜白色の出血などのマラリア網膜病変の存在、および網膜画像の質を決定しました。 参加している各科目について、網膜画像は、経験豊富で検証された3人の成績によって独立して格付けされました。 第一に、2人の眼科医が画像を格付けし、2人の独立した勾配に有意差がある場合、3番目の眼科医はグレードを独立して裁定しました。 眼科医は、脳マラリア患者との協力および/またはマラリア網膜病変の採点とスクリーニングで15年以上の経験を示し、それらはすべて、マラリア網膜症のグラデーションプロトコルによると、マラリア網膜障害のグラデーショングラデーションコンセンサスグループ（UOL）に基づいて開発されたMRグラデーションプロトコルの採点のトレーニングコースを受けました。 研究を通して、成績と研究スタッフは、患者の病歴、Aspire Algorithm Training、および/またはAspire Algorithmの出力/結果に覆われました。 検証済みの眼科グレードによる網膜画像の採点は、医療、臨床研究所、および規制界のコミュニティ内で受け入れられる標的条件の存在または不在を確立するための米国FDAによる参照基準の定義に基づいて、マラリア網膜症の存在を検出するための臨床参照基準として使用されました。 各被験者の参照標準は、次のように分類されました。

• 陽性、網膜のホワイトニングおよび/または出血が検出された場合（MR検出）
• 陰性、網膜のホワイトニングと出血が検出されなかった場合（MRは検出されません）
• グレード不能、画質が不十分である/疑わしいMR（不十分な写真の品質）

研究仮説：研究調査員は、マラリア網膜症の有無にかかわらず、臨床的に診断されたCM患者の連続的な登録と収集された検証データセットで、ASPIREのMR検出性能を実証することを目指しています。 CM診断された患者の約61％は、網膜病変の形で網膜にCMの症状を示し、マラリア網膜症（MR）を示しています。 CM診断された患者の残りの39％はMRを示すことはできません。 したがって、CM診断された患者のMRの有病率は61％です。 研究仮説では、AspireのMR検出ソフトウェアを使用してMRを検出することの感度と特異性は、眼科医などの眼科専門医によるMR検出のための網膜画像の読み取りとして定義される臨床参照基準には非存在であるということです。

統計的能力とサンプルサイズの計算：Aspireのソフトウェアベースのテストは、89％の感度と87％の特異性を示す標準テスト（眼科医の画像の読み取り）にはないことを確立するため。調査官は、366の疾患陽性（MR陽性）「症例」の最小数、および234の疾患陰性（MR陰性）「コントロール」の最小数の「症例」を必要とします。 合計で、調査員は、提案されたAspireテストを検証するために、600 cmの診断された患者の最小サンプルサイズを必要とします。 Aspireの最低必要なパフォーマンス目標/しきい値は、感度が82％、特異性が80％で定義されており、Aspireのソフトウェアベースのテストが標準テスト（7％の非劣性マージンを持つ）に非存在しないことを証明する要件を反映し、予想される登録数と事前に決定された規制要件に基づいています。

調査員は、MR陽性およびMR陰性患者のサンプルに関するAspireのソフトウェアベースのテストパフォーマンスを検証し、結果として生じる感度/特異性が差の範囲内であるかどうかを確認することを提案します。 検証されると、ソフトウェアベースのテスト（Aspire）は、7％の非劣性マージン内の標準テストにはないと結論付けることができます。

Aspire Processing：各患者ケースのすべての画像は、Aspireソフトウェアによって処理されます。 Aspireの画質分析（IQA）プロトコルに従って、各画像はIQAアルゴリズムによって処理され、画像が適切な品質を持つ確率スコアを決定します。 画像が不十分な品質であることがわかった場合、マラリア網膜症検出のためのさらなる処理から拒否されます。 MR検出のアルゴリズムには、患者ケースの処理を完了するために、臨床的に許容できる/適切な品質を持つ少なくとも4つの画像が必要です。 IQAアルゴリズムが患者ケースで少なくとも4つの適切な品質の画像を見つけられない場合、マラリア網膜症（MR）検出の処理から、追加の画像がキャプチャされ、処理のために提出されるまで、ケースは拒否されます。

MR検出アルゴリズムは、適切な品質のケースを使用して、患者から得られたすべての適切な品質画像の個々のMR確率スコアを組み合わせることにより、MRを検出する確率を決定します。 臨床的に診断された各CM患者の結果は、適切な品質の画像が存在しない場合、「検出されたマラリア性網膜症」、「検出されないマラリア網膜症」、または「写真の質が不十分」のいずれかです。 各患者のAspireの結果は、臨床参照基準と比較されます。

研究データ：脳マラリアの臨床診断を受けたn = 834人の患者を募集および画像化した研究は、Aspireアルゴリズムのトレーニングに以前に使用されていた患者データから相互に排他的でした。 834の患者ケースのうち、人間の成績（33）、またはIQAアルゴリズム（63）によって決定された患者ケースの画質が不十分であるため、141症例が拒否されました（63）、またはMR検出のためのAssire Outputの欠落がありました（45）。 n = 693人の患者の適切な品質網膜画像データを使用して、MR検出アルゴリズムを検証しました。 この検証データには、臨床参照基準に従って、394人のMR陽性患者と299人のMR陰性患者が含まれていました。 不十分な品質データ（IQAアルゴリズムによって決定）におけるMRの有病率は、人間の成績によって決定される臨床参照基準に対して61％でした。