[Prøving av enhet som ikke er godkjent eller ryddet av U.S. FDA] (ASPIRE)

En prospektiv, sentralt, multisenters klinisk studie ble utført ved 12 helsetjenester (sykehus og klinikker) over to land i Afrika, Malawi og Nigeria; Med målet å validere ytelsen til Aspire i å oppdage malarial retinopati (MR) i retinalbildene av diagnostiserte cerebrale malaria (CM) pasienter. Den kliniske evalueringen ble utført i samsvar med 21 CFR -deler 50, 56 og 812, under Institutional Review Board (IRB) og/eller Independent Ethics Committee (IEC) godkjenning gitt av en intern IRB eller IEC fra den respektive institusjonen eller det kliniske anlegget, og i samsvar med god klinisk praksis (GCP). Den interne IRB eller IEC som gjennomgikk studieapplikasjonen er i samsvar med definisjonen i 21 CFR 812.3 (T) og GCP. Informert samtykke ble innhentet fra alle påmeldte fag.

Studien rekrutterte og avbildede n = 834 pediatriske pasienter under 21 år med klinisk diagnose av cerebral malaria (tiltenkt målpopulasjon). Av disse ble 141 pasientkasser avvist enten av humane klassetrinn (referansestandard) eller av IQAs-algoritmen for bildekvalitetsanalyse (IQA) på grunn av utilstrekkelig bildekvalitet i pasient-case, eller hadde en manglende Aspire-utgang for MR-deteksjon. Gjenværende n = 693 pasientkasser med tilstrekkelig bildekvalitet ble brukt for validering av MR-deteksjonsalgoritme.

Den kliniske studien baserte seg på de utenforliggende statene (OUS) kliniske dataene på grunn av minuscule-prevalensen av malaria i USA (i gjennomsnitt blir 2000 malaria-tilfeller oppdaget per år i USA, eller 0,0006% av den amerikanske befolkningen er diagnostisert med malaria). Malaria er ikke endemisk og oppstår ikke regelmessig eller spredt i USA. Den største utbredelsen og risikoen for CM og malaria er i Afrika sør for Sahara. Over 90% av Malaria -tilfeller i Afrika skyldes Plasmodium falciparum -parasitten, noe som forårsaker CM og MR; som de kliniske stedene og fasilitetene i afrikanske land sør for Sahara ble engasjert for å registrere CM-pasienter og samle inn kliniske valideringsdata. Aspire -programvaren som ble brukt i denne kliniske studien utført utenfor USA er identisk med Aspire -programvaren som er utviklet i USA.

Studien rekrutterte n = 834 pediatriske pasienter klinisk diagnostisert med cerebral malaria. Studiepopulasjonen representerte den tiltenkte populasjonen for bruk av denne enheten. Alle rekrutterte pasienter ble avbildet med Vistaview retinalkamera som ble operert av brukerne som var minimalt dyktige helsepersonell som sykepleiere eller medisinske teknikere. Før noen pasientdeltaker ble rekruttert og avbildet ved hjelp av Vistaview-kamera, gjennomgikk Aspire brukere et engangs standardisert treningsprogram for hvordan man skaffer bilder, hvordan man kan ta igjen bilder og forbedre bildekvaliteten hvis Aspire ga et utilstrekkelig bildekvalitetsresultat, og hvordan du sender inn bilder for analyse for å Aspire. Alle brukere gjennomgikk det samme standardiserte treningsprogrammet ved bruk av Vistaview -kamera, uavhengig av deres pedagogiske kvalifikasjoner, kliniske erfaring, kliniske miljø og typen klinisk setting. Det ble ikke gitt noen ekstra opplæring til brukerne i løpet av studien.

Studiepopulasjon: Den mål/tiltenkte befolkningen for Aspire er pediatrisk befolkning under 21 år, klinisk diagnostisert med cerebral malaria. Påmeldingen ble utført sekvensielt på alle kliniske steder. Studieetterforskerne, lokale hovedetterforskere og studiekoordinatorer ble opplært til å overholde GCP og studieprotokoll og var forpliktet til å gjennomføre studien deretter, selv om det ikke ble oppnådd skriftlige forpliktelser.

Demografi: Studien tar sikte på å samle inn data som spenner over kjønn, rase og etnisitetsfordeling fra fag som oppfyller inkluderingskriteriene.

Påmelding og informert samtykke: Fagene ble registrert på diagnosen CM. Hvis pasientene oppfylte inkluderingskriteriene, ble pasientens foreldre eller verge kontaktet med informasjon om studien. Hvis foreldre/foresatte gikk med på å delta, fulgte klinikkpersonell og fikk informert samtykke. Det ble ikke gjort noe emneprøvetaking for å registrere personer i den kliniske studien. Dermed ble påmelding gjort i påfølgende ordre da forsøkspersoner klinisk diagnostisert med CM ble identifisert og samtykke ble innhentet. Ingen insentiver ble gitt til forsøkspersoner for deltakelse i studien, bortsett fra transport etter behov.

Beskrivelse av protokoll/studieutforming: Denne kliniske studien er designet for å samle inn data for å etablere sikkerheten og effektiviteten til Aspire sammenlignet med den kliniske referansestandarden. Totalt 834 personer klinisk diagnostisert med CM ble rekruttert for å delta i denne studien. Disse forsøkspersonene ble registrert gjennom 12 kliniske steder. Studieprosedyren var som følger:

1. Pupillær lysrespons blir sjekket, og deretter utvides elevene med 0,5% tropikamid eller 10% fenylefrin.
2. En trent bruker (Imager) tar retinalbilder ved hjelp av Vistaview -kamera (minst 8 bilder per øye: anbefalt som 4 optisk skive sentrert, 4 makula sentrert og 2 perifere netthinnebilder).
3. Retinalbildene som er tatt av Vistaview -kameraet overføres til en smarttelefon -lagringsmappe automatisk.
4. Aspire -applikasjonen får tilgang til de lagrede retinalbildene og analyserer dem for bildekvalitet ved hjelp av Aspire Analysis -programvare. Programvaren aksepterer eller avviser hvert bilde basert på henholdsvis tilstrekkelig eller utilstrekkelig bildekvalitet. En grafisk skjerm på smarttelefon vises for brukeren som viser det fangede bildet og om det ble akseptert (bestått bildekvalitetsanalyse) eller avvist (mislykket bilkvalitetsanalyse).
5. Brukeren tar flere retinalbilder hvis Aspire identifiserer at et tilstrekkelig antall adekvate kvalitetsbilder ikke er tilgjengelig for behandling, og deretter sender dem inn igjen for Aspire's behandling.
6. Når et tilstrekkelig antall adekvate kvalitets retinal bilder er tilgjengelig, analyseres bilder for påvisning av malarial retinopati (MR) av Aspire Analyse -programvare.
7. Analysen av retinalbilder for bildekvalitet og MR -deteksjon er helautomatisk og krever ikke manuelle innganger eller intervensjon fra brukeren.

Referansestandard: Bruke et internasjonalt anerkjent graderingssystem utviklet av Malarial Retinopathy Grading Consensus Group ved University of Liverpool (UOL), Storbritannia; Retinalbildene ble uavhengig gjennomgått og gradert for å bestemme tilstedeværelsen av malarial retinopati -lesjoner som netthinnebleking og blødninger, og kvaliteten på netthinnebilder. For hvert deltakende emne ble retinalbildene gradert uavhengig av tre erfarne og validerte klassinger. For det første graderte to oftalmologer bildene, og i tilfelle betydelige forskjeller i de to uavhengige graderingene, dømte den tredje øyelege uavhengig av karakterene. Oftalmologene demonstrerer over 15 års erfaring med å jobbe med cerebrale malariapasienter og/eller i gradering og screening for malariat retinopati -lesjoner, og alle fikk et treningskurs i gradering av Malarial Retinopathy i henhold til MR -graderingsprotokollen utviklet av Malarial Retinopathy -gradering som gradering av LIVER -protokollen. Gjennom hele studien ble klassene og studiepersonalet maskert til pasienthistorien, Aspire algoritmetrening og/eller Aspire algoritmeutganger/resultater. Karakteren av retinalbilder ved validerte oftalmiske klassinger ble brukt som den kliniske referansestandarden for å oppdage tilstedeværelsen av malariat retinopati, basert på definisjonen av referansestandard av den amerikanske FDA som den "best tilgjengelige" metoden for å etablere tilstedeværelsen eller fraværet av måltilstanden, som er akseptabel innen det medisinske, laboratorium og reguleringsfellesskap. Referansestandarden for hvert emne ble kategorisert som:

• Positiv, hvis netthinnebleking og/eller blødninger ble påvist (MR oppdaget)
• Negativt, hvis retinalbleking og blødninger ikke ble påvist (MR ikke oppdaget)
• Ugraderbar, hvis bildekvaliteten var utilstrekkelig/tvilsom til Grade MR (utilstrekkelig fotokvalitet)

Studiehypotese: Studieforskerne har som mål å demonstrere MR -deteksjonsytelse av Aspire på et valideringsdatasett samlet inn med sekvensiell påmelding av klinisk diagnostiserte CM -pasienter, med eller uten malarial retinopati. Cirka 61% av CM-diagnostiserte pasienter viser manifestasjon av CM i netthinne, i form av netthinnelesjoner, kalt malarial retinopati (MR). De resterende 39% av CM-diagnostiserte pasienter kan ikke utvise MR. Så forekomsten av MR hos CM-diagnostiserte pasienter er 61%. Studiehypotesen er at følsomheten og spesifisiteten ved å oppdage MR ved å bruke Aspires MR-deteksjonsprogramvare er ikke-underordnet den kliniske referansestandarden, som er definert som lesing av retinalbilder for MR-deteksjon av oftalmiske spesialister som oftalmologer.

Statistisk kraft- og prøvestørrelsesberegning: Å fastslå at Aspires programvarebaserte test ikke er underordnet standardtesten (øyelegeavlesning av bilder) som viser følsomhet på 89% og spesifisitet på 87%; Etterforskerne krever et minimum antall sykdomspositive (MR-positive) "tilfeller" på 366, og minimum antall sykdommer-negative (MR-negative) "kontroller" på 234. Totalt krever etterforskerne en minimum prøvestørrelse på 600 cm-diagnostiserte pasienter for å validere den foreslåtte Aspire-testen. Aspires minimale nødvendige ytelsesmål/terskler er definert med 82% for følsomhet og 80% for spesifisitet, noe som gjenspeiler kravet for å bevise at Aspires programvarebaserte test ikke er underordnet standardtesten (med en ikke-underordnede margin på 7%), og basert på forventede påmeldingstall og forhåndsbestemte forskriftskrav.

Etterforskerne foreslår å validere Aspires programvarebaserte testytelse på MR-positive og MR-negative pasienter som prøver og verifiserer om den resulterende følsomheten/spesifisiteten er innenfor marginen for forskjellen. Ved bekreftelse kan det konkluderes med at den programvarebaserte testen (ASPIRE) ikke er underordnet standardtesten innenfor en ikke-underordnede margin på 7%.

Aspire-behandling: Alle bilder for hver pasient-sak behandles av Aspire-programvare. I henhold til Aspires bildekvalitetsanalyse (IQA) -protokoll, behandles hvert bilde av IQA -algoritmen for å bestemme en sannsynlighetspoeng for at bildet skal ha tilstrekkelig kvalitet. Hvis bildet blir funnet å være utilstrekkelig kvalitet, blir det avvist fra videre behandling for deteksjon av malarial retinopati. Algoritmen for MR-deteksjon krever minst fire bilder med klinisk akseptabel/tilstrekkelig kvalitet for å fullføre behandlingen av en pasient-sak. Hvis IQA-algoritmen ikke finner minst fire bilder av tilstrekkelig kvalitet i en pasient-sak, blir saken avvist fra behandlingen for deteksjon av malarial retinopati (MR), inntil flere bilder er tatt og sendt inn for behandling.

MR -deteksjonsalgoritmen bruker den adekvate kvalitetssaken for å bestemme sannsynligheten for å oppdage MR ved å kombinere individuelle MR -sannsynlighetspoeng for alle tilstrekkelige kvalitetsbilder oppnådd fra pasienten. Resultatet for hver klinisk diagnostisert CM-pasient er enten "malarial retinopati oppdaget", "malariat retinopati som ikke er oppdaget", eller "utilstrekkelig fotokvalitet" når bilder av adekvat kvalitet ikke er til stede. Aspire -resultatene for hver pasient blir sammenlignet med den kliniske referansestandarden.

Studiedata: Studien rekrutterte og avbildede n = 834 pasienter med klinisk diagnose av cerebral malaria, og den var gjensidig utelukkende fra pasientdataene som tidligere ble brukt til å trene Aspire -algoritmen. Av 834 pasientkasser ble 141 tilfeller avvist enten på grunn av utilstrekkelig bildekvalitet i pasientkasser som bestemt av de menneskelige klassingene (33), eller IQA-algoritmen (63), eller saken hadde en manglende ASPIRE-utgang for MR-deteksjon (45). Tilstrekkelige kvalitets retinal bildedata fra n = 693 pasienter ble brukt til å validere MR -deteksjonsalgoritmen. Disse valideringsdataene inkluderte 394 MR-positive pasienter og 299 MR-negative pasienter, per den kliniske referansestandarden. Utbredelsen av MR i utilstrekkelige kvalitetsdata (bestemt av IQA -algoritmen) var 61%, mot den kliniske referansestandarden bestemt av humane klassetrinn.