[Teste de dispositivo que não é aprovado ou liberado pelo FDA dos EUA] (ASPIRE)

Um estudo clínico prospectivo, crucial e multicêntrico foi realizado em 12 instalações de saúde (hospitais e clínicas) em dois países da África, Malawi e Nigéria; Com o objetivo de validar o desempenho do Aspire na detecção de retinopatia da malária (RM) nas imagens da retina de pacientes com malária cerebral diagnosticada (CM). A avaliação clínica foi realizada em conformidade com as 21 Peças 50, 56 e 812 do CFR, sob o Conselho de Revisão Institucional (IRB) e/ou a aprovação do Comitê de Ética Independente (IEC) fornecida por um IRB interno ou IEC da respectiva instituição ou instalação clínica, e em acordo com boa prática clínica (GCP). O IRB interno ou IECs que revisaram o pedido de estudo estão em conformidade com a definição em 21 CFR 812.3 (t) e GCP. O consentimento informado foi obtido de todos os sujeitos inscritos.

O estudo recrutou e fotografou n = 834 pacientes pediátricos com menos de 21 anos de idade com diagnóstico clínico de malária cerebral (população -alvo pretendida). Destes, 141 casos de pacientes foram rejeitados por grades humanas (padrão de referência) ou pelo algoritmo de análise da qualidade da imagem (IQA) devido à qualidade inadequada da imagem no caso do paciente ou teve uma saída de aspiros ausentes para detecção de RM. N = 693 casos de pacientes com qualidade de imagem adequada foram utilizados para a validação do algoritmo de detecção de RM.

O estudo clínico baseou-se nos dados clínicos de estados fora de unidade (OUS) devido à prevalência minúscula de malária nos EUA (em média, 2000 casos de malária são detectados por ano nos EUA, ou 0,0006% da população dos EUA é diagnosticada com malária). A malária não é endêmica e não ocorre regularmente ou se espalha nos EUA. A maior prevalência e risco de CM e malária estão na região subsaariana da África. Mais de 90% dos casos de malária na África são devidos ao parasita de Plasmodium falciparum, que causa CM e RM; para os quais os locais clínicos e instalações nos países da África Subsaariana foram contratados para inscrever pacientes com CM e coletar dados de validação clínica. O aplicativo de software Aspire usado neste estudo clínico realizado fora dos Estados Unidos é idêntico ao aplicativo de software Aspire desenvolvido nos EUA.

O estudo recrutou n = 834 pacientes pediátricos diagnosticados clinicamente com malária cerebral. A população do estudo representou a população pretendida para o uso deste dispositivo. Todos os pacientes recrutados foram fotografados com a câmera da retina Vistaview operada pelos usuários que eram provedores de saúde minimamente qualificados, como enfermeiros ou técnicos médicos. Antes de qualquer participante do paciente ser recrutado e fotografado usando a câmera VistAView, os usuários do Aspire foram submetidos a um programa de treinamento padronizado único sobre como adquirir imagens, como reatceptar imagens e melhorar a qualidade da imagem se aspire deu um resultado inadequado da qualidade da imagem e como enviar imagens para análise para aspirar. Todos os usuários foram submetidos ao mesmo programa de treinamento padronizado usando a câmera Vistaview, independentemente de suas qualificações educacionais, experiência clínica, ambiente clínico e o tipo de cenário clínico. Nenhum treinamento adicional foi fornecido aos usuários durante a duração do estudo.

População do estudo: A população alvo/pretendida para aspiros é uma população pediátrica com menos de 21 anos de idade, diagnosticada clinicamente com malária cerebral. A inscrição foi realizada sequencialmente em todos os locais clínicos. Os pesquisadores do estudo, os principais pesquisadores locais e os coordenadores do estudo foram treinados para cumprir com o GCP e o protocolo de estudo e foram comprometidos em conduzir o estudo de acordo, embora não tenham sido obtidos compromissos por escrito.

Demografia: o estudo tem como objetivo coletar dados que abrangem a distribuição de gênero, raça e etnia de indivíduos que atendem aos critérios de inclusão.

Inscrição e consentimento informado: Os sujeitos foram inscritos no momento do diagnóstico de CM. Se os pacientes atendiam aos critérios de inclusão, os pais ou responsáveis ​​do paciente foram abordados com informações sobre o estudo. Se os pais/responsáveis ​​concordassem em participar, o pessoal da clínica seguiu e ganhou consentimento informado. Nenhuma amostragem de sujeitos foi feita para inscrever indivíduos no estudo clínico. Assim, a inscrição foi realizada em ordem consecutiva, pois os indivíduos diagnosticados clinicamente com CM foram identificados e o consentimento foi obtido. Nenhum incentivo foi fornecido aos sujeitos para a participação no estudo, exceto o transporte conforme necessário.

Descrição do projeto do protocolo/estudo: Este estudo clínico foi desenvolvido para coletar dados para estabelecer a segurança e a eficácia do aspirado quando comparado ao padrão de referência clínica. Um total de 834 indivíduos diagnosticados clinicamente com CM foram recrutados para participar deste estudo. Esses sujeitos foram inscritos em 12 locais clínicos. O procedimento de estudo foi o seguinte:

1. A resposta da luz pupilar é verificada e, em seguida, as pupilas são dilatadas com tropicamida a 0,5% ou 10% de fenilefrina.
2. Um usuário treinado (Imager) captura imagens da retina usando a câmera Vistaview (pelo menos 8 fotos por olho: recomendado como 4 Disco óptico centralizado, 4 gentil de mácula e 2 fotos da retina periférica).
3. As imagens da retina capturadas pela câmera Vistaview são transmitidas para uma pasta de armazenamento de smartphones automaticamente.
4. O aplicativo ASPIRE acessa as imagens da retina armazenada e as analisa para obter a qualidade da imagem usando o software ASPIRE Analysis. O software aceita ou rejeita cada imagem com base em qualidade de imagem adequada ou inadequada, respectivamente. Uma exibição gráfica no smartphone é mostrada ao usuário que exibe a imagem capturada e se foi aceita (análise de qualidade da imagem passada) ou rejeitada (análise de qualidade da imagem com falha).
5. O usuário tira imagens adicionais da retina se aspire identificar que um número suficiente de imagens de qualidade adequado não está disponível para processamento e as envia novamente para o processamento do Aspire.
6. Uma vez que um número suficiente de imagens retinianas adequadas está disponível, as imagens são analisadas para a detecção de retinopatia da malária (MR) pelo software de análise de aspiros.
7. A análise das imagens da retina para a qualidade da imagem e a detecção de RM é totalmente automática e não requer entradas manuais ou intervenção do usuário.

Padrão de referência: Usando um sistema de classificação reconhecido internacionalmente desenvolvido pelo grupo de consenso de classificação da Retinopatia da Malária na Universidade de Liverpool (UOL), Reino Unido; As imagens da retina foram revisadas e classificadas independentemente para determinar a presença de lesões de retinopatia da malária, como clareamento e hemorragias da retina, e a qualidade das imagens da retina. Para cada assunto participante, as imagens da retina foram classificadas de forma independente por três alunos experientes e validadas. Primeiro, dois oftalmologistas classificaram as imagens e, em caso de diferenças significativas nas duas grades independentes, o terceiro oftalmologista julgou independentemente as notas. Os oftalmologistas demonstram mais de 15 anos de experiência em trabalhar com pacientes com malária cerebral e/ou em classificação e triagem para lesões de retinopatia da malária, e todos eles receberam um curso de treinamento na classificação do reto da malária) no reino da RetinOpathom no Reino do Reino Unido. Ao longo do estudo, os alunos e a equipe de estudo foram mascarados para a história do paciente, o treinamento de algoritmos de aspiros e/ou as saídas/resultados do algoritmo Aspire. A classificação das imagens da retina por alunos oftalmológicos validados foi usada como padrão de referência clínica para detectar a presença de retinopatia da malária, com base na definição de padrão de referência pelo FDA dos EUA como o método "melhor disponível" para estabelecer a presença ou ausência da condição alvo, que é aceitável no médico, laboratório e regulamento e comunidade regulatória. O padrão de referência para cada sujeito foi categorizado como:

• Positivo, se o clareamento da retina e/ou hemorragias foram detectadas (MR detectado)
• Negativo, se o clareamento da retina e as hemorragias não foram detectadas (MR não detectada)
• INDADABLE, se a qualidade da imagem era inadequada/questionável para classificar o MR (qualidade da foto inadequada)

Hipótese do estudo: Os pesquisadores do estudo pretendem demonstrar o desempenho de detecção de RM do Aspire em um conjunto de dados de validação coletado com a inscrição seqüencial de pacientes com CM diagnosticados clinicamente, com ou sem retinopatia da malária. Cerca de 61% dos pacientes diagnosticados por CM mostram manifestação de CM na retina, na forma de lesões da retina, chamada retinopatia da malária (RM). Os 39% restantes dos pacientes diagnosticados por CM podem não exibir RM. Portanto, a prevalência de RM em pacientes diagnosticados por CM é de 61%. A hipótese do estudo é que a sensibilidade e a especificidade da detecção de RM usando o software de detecção de RM da Aspire não é inferior ao padrão de referência clínica, que é definida como a leitura de imagens da retina para detecção de RM por especialistas oftálmicos como oftalmologistas.

Poder estatístico e cálculo do tamanho da amostra: estabelecer que o teste baseado em software da Aspire não é inferior ao teste padrão (leitura de imagens de oftalmologista) que exibe sensibilidade de 89% e especificidade de 87%; Os pesquisadores exigem um número mínimo de "casos" positivos para a doença (MR positivos) de 366 e número mínimo de controles de 234 "de 234. No total, os pesquisadores exigem um tamanho mínimo de amostra de pacientes diagnosticados de 600 cm para validar o teste de aspiros proposto. As metas/limites de desempenho mínimos necessários da Aspire são definidos em 82% para sensibilidade e 80% para especificidade, refletindo o requisito de provar que o teste baseado em software da Aspire não é inferior ao teste padrão (com uma margem de não-inferioridade de 7%) e com base em números de inscrição antecipados e requisitos regulatórios pré-especificados.

Os investigadores propõem validar o desempenho dos testes baseados em software da Aspire nos pacientes com RM positivos e negativos para MR e verificar se a sensibilidade/especificidade resultante está dentro da margem de diferença. Após a verificação, pode-se concluir que o teste baseado em software (Aspire) não é inferior ao teste padrão dentro de uma margem de não inferioridade de 7%.

Processamento de Aspire: Todas as imagens para cada caso de paciente são processadas pelo software Aspire. De acordo com o protocolo de análise de qualidade de imagem da Aspire (IQA), cada imagem é processada pelo algoritmo IQA para determinar uma pontuação de probabilidade para a imagem ter qualidade adequada. Se a imagem for considerada qualidade inadequada, ela será rejeitada de processamento adicional para detecção de retinopatia da malária. O algoritmo para a detecção de RM requer pelo menos quatro imagens com qualidade clinicamente aceitável/adequada para concluir o processamento de um caso de paciente. Se o algoritmo IQA não encontrar pelo menos quatro imagens de qualidade adequada em um caso de paciente, o caso será rejeitado do processamento para a detecção de retinopatia da malária (RM), até que imagens adicionais sejam capturadas e enviadas para processamento.

O algoritmo de detecção de RM usa o caso de qualidade adequado para determinar a probabilidade de detectar RM, combinando escores individuais de probabilidade de RM de todas as imagens adequadas de qualidade obtidas do paciente. O resultado para cada paciente com CM diagnosticado clinicamente é "retinopatia da malária detectada", "retinopatia da malária não detectada" ou "qualidade inadequada da foto" quando imagens de qualidade adequada não estão presentes. Os resultados do aspiros para cada paciente são comparados ao padrão de referência clínica.

Dados do estudo: O estudo recrutou e fotografou n = 834 pacientes com diagnóstico clínico de malária cerebral e foi mutuamente exclusivo dos dados do paciente usados ​​anteriormente para treinar o algoritmo Aspire. Dos 834 casos de pacientes, 141 casos foram rejeitados devido à qualidade inadequada da imagem em casos de pacientes, conforme determinado pelos alunos humanos (33) ou do algoritmo IQA (63), ou o caso teve uma saída de aspiros ausentes para a detecção de RM (45). Os dados adequados da imagem da retina de qualidade de n = 693 pacientes foram utilizados para validar o algoritmo de detecção de RM. Esses dados de validação incluíram 394 pacientes positivos para RM e 299 pacientes negativos para RM, de acordo com o padrão de referência clínica. A prevalência de RM em dados de qualidade inadequada (determinada pelo algoritmo IQA) foi de 61%, contra o padrão de referência clínica determinada por grades humanas.