[Proef van apparaat dat niet is goedgekeurd of gewist door de Amerikaanse FDA] (ASPIRE)

Een prospectieve, cruciale, multi-center klinisch onderzoek werd uitgevoerd bij 12 zorginstellingen (ziekenhuizen en klinieken) in twee landen in Afrika, Malawi en Nigeria; Met het doel om de prestaties van aspire te valideren bij het detecteren van malariametinopathie (MR) in de retinale beelden van gediagnosticeerde cerebrale malaria (CM) -patiënten. De klinische evaluatie werd uitgevoerd in overeenstemming met 21 CFR -delen 50, 56 en 812, onder de Institutional Review Board (IRB) en/of Independent Ethics Committee (IEC) goedkeuring geleverd door een interne IRB of IEC van de respectieve instelling of klinische faciliteit, en in overeenstemming met een goede klinische praktijk (GCP). De interne IRB of IEC's die de studietoepassing hebben beoordeeld, zijn in overeenstemming met de definitie in 21 CFR 812.3 (t) en GCP. Geïnformeerde toestemming werd verkregen van alle ingeschreven onderwerpen.

De studie rekruteerde en afgebeeld n = 834 pediatrische patiënten jonger dan 21 jaar met klinische diagnose van cerebrale malaria (beoogde doelpopulatie). Hiervan werden 141 patiëntcases afgewezen door menselijke klassers (referentiestandaard) of door de beeldkwaliteitsanalyse (IQA) -algoritme vanwege onvoldoende beeldkwaliteit in de patiëntcase, of hadden ze een ontbrekende aspire-output voor MR-detectie. Resterende n = 693 patiënt-cases met voldoende beeldkwaliteit werden gebruikt voor de validatie van MR-detectie-algoritme.

De klinische studie was gebaseerd op de klinische gegevens van de buitengewone toestanden (OUS) vanwege de minuscule prevalentie van malaria in de VS (gemiddeld worden 2000 malari-gevallen per jaar gedetecteerd in de VS, of 0,0006% van de Amerikaanse bevolking wordt gediagnosticeerd met malaria). Malaria is niet endemisch en komt niet regelmatig voor in de VS. De grootste prevalentie en het risico op CM en malaria bevindt zich in de regio Sub-Sahara in Afrika. Meer dan 90% van de malaria -gevallen in Afrika is te wijten aan de Plasmodium falciparum parasiet, die CM en MR veroorzaakt; waarvoor de klinische sites en voorzieningen in Afrikaanse landen van Sub-Sahara waren betrokken om CM-patiënten in te schrijven en klinische validatiegegevens te verzamelen. De aspire -softwareapplicatie die in dit klinische onderzoek is uitgevoerd buiten de Verenigde Staten is identiek aan de aspire -softwareapplicatie die in de VS is ontwikkeld.

De studie rekruteerde N = 834 pediatrische patiënten die klinisch werden gediagnosticeerd met cerebrale malaria. De onderzoekspopulatie vertegenwoordigde de beoogde populatie voor het gebruik van dit apparaat. Alle aangeworven patiënten werden afgebeeld met Vistaview Retinal Camera bediend door de gebruikers die minimaal bekwame zorgverleners waren, zoals verpleegkundigen of medische technici. Voordat een patiënt-deelnemer werd aangeworven en afgebeeld met behulp van Vistaview-camera, ondergingen Aspire-gebruikers een eenmalig gestandaardiseerd trainingsprogramma over het verwerven van afbeeldingen, hoe beeldvorming opnieuw te maken en de beeldkwaliteit te verbeteren als Aspire een onvoldoende beeldkwaliteitsresultaat zou geven en het indienen van afbeeldingen voor analyse voor analyse. Alle gebruikers ondergingen hetzelfde gestandaardiseerde trainingsprogramma met behulp van Vistaview -camera, ongeacht hun educatieve kwalificaties, klinische ervaring, klinische omgeving en het type klinische setting. Voor de duur van het onderzoek werd geen aanvullende training gegeven aan gebruikers.

Studiepopulatie: de doel/beoogde populatie voor aspire is een kinderpopulatie jonger dan 21 jaar, klinisch gediagnosticeerd met cerebrale malaria. De inschrijving werd opeenvolgend uitgevoerd op alle klinische locaties. De onderzoekersonderzoekers, lokale hoofdonderzoekers en studiecoördinatoren werden getraind om te voldoen aan GCP en studieprotocol en waren toegewijd om de studie dienovereenkomstig uit te voeren, hoewel er geen schriftelijke verplichtingen werden verkregen.

Demografie: de studie heeft als doel gegevens te verzamelen die de verdeling van geslacht, ras en etniciteit omvatten van onderwerpen die voldoen aan de inclusiecriteria.

Inschrijving en geïnformeerde toestemming: proefpersonen werden ingeschreven op het moment van diagnose van CM. Als de patiënten aan de inclusiecriteria voldeden, werden de ouders of voogd van de patiënt benaderd met informatie over het onderzoek. Als ouders/voogden ermee instemden deel te nemen, volgden kliniekpersoneel en kreeg ze geïnformeerde toestemming. Er werd geen bemonstering van het onderwerp gedaan om proefpersonen in de klinische studie in te schrijven. Aldus werd de inschrijving gedaan in opeenvolgende volgorde omdat proefpersonen klinisch werden gediagnosticeerd met CM werden geïdentificeerd en toestemming werd verkregen. Er werden geen prikkels verstrekt aan proefpersonen voor deelname van de studie, behalve transport indien nodig.

Beschrijving van protocol-/studieontwerp: deze klinische studie is ontworpen om gegevens te verzamelen om de veiligheid en effectiviteit van aspire vast te stellen in vergelijking met de klinische referentiestandaard. Een totaal van 834 proefpersonen klinisch gediagnosticeerd met CM werden aangeworven om deel te nemen aan dit onderzoek. Deze proefpersonen werden ingeschreven via 12 klinische locaties. De onderzoeksprocedure was als volgt:

1. De pupil -lichtrespons wordt gecontroleerd en vervolgens worden leerlingen verwijd met 0,5% tropicamide of 10% fenylefrine.
2. Een getrainde gebruiker (imager) legt retinale afbeeldingen vast met behulp van Vistaview -camera (ten minste 8 foto's per oog: aanbevolen als 4 optische schijf gecentreerd, 4 macula -gecentreerd en 2 perifere netvliesfoto's).
3. De retinale afbeeldingen gemaakt door Vistaview -camera worden automatisch verzonden naar een map met smartphone.
4. De aspire -applicatie heeft toegang tot de opgeslagen netvliesbeelden en analyseert deze op beeldkwaliteit met behulp van aspire -analysesoftware. De software accepteert of wijst elke afbeelding af op basis van respectievelijk adequate of onvoldoende beeldkwaliteit. Een grafisch display op smartphone wordt getoond aan de gebruiker die de vastgelegde afbeelding weergeeft en of deze werd geaccepteerd (doorgegeven beeldkwaliteitsanalyse) of afgewezen (mislukte beeldkwaliteitsanalyse).
5. De gebruiker maakt extra netvliesafbeeldingen als Aspire identificeert dat een voldoende aantal adequate kwaliteitsbeelden niet beschikbaar is voor de verwerking en deze vervolgens opnieuw indient voor de verwerking van Aspire.
6. Zodra een voldoende aantal adequate kwaliteit retinale afbeeldingen beschikbaar is, worden afbeeldingen geanalyseerd op detectie van malariametinopathie (MR) door aspire -analysesoftware.
7. De analyse van retinale afbeeldingen voor beeldkwaliteit en MR -detectie is volledig automatisch en vereist geen handmatige ingangen of interventie van de gebruiker.

Referentiestandaard: met behulp van een internationaal erkend beoordelingssysteem ontwikkeld door de Malarial Retinopathy Sloring Consensus Group aan de Universiteit van Liverpool (UOL), Verenigd Koninkrijk; De netvliesbeelden werden onafhankelijk beoordeeld en beoordeeld om de aanwezigheid van malariabele retinopathie -laesies zoals retinale bleken en bloedingen, en de kwaliteit van retinale beelden te bepalen. Voor elk deelnemende onderwerp werden de netvliesbeelden onafhankelijk beoordeeld door drie ervaren en gevalideerde klassers. Ten eerste beoordeelden twee oftalmologen de beelden, en in het geval van significante verschillen in de twee onafhankelijke graadingen, beoordeelde de derde oogarts onafhankelijk van de cijfers. De oogologen tonen meer dan 15 jaar ervaring in het werken met cerebrale malaria -patiënten en/of in beoordeling en screening op malaria -retinopathie -laesies, en ze kregen allemaal een training in de beoordeling van malaria -retinopathie volgens het MR -gradseprotocol ontwikkeld door de Malarial Retinopathy Grading Consensus Group at the University of Liverpool (UOL), Verenigde Kingdom. Gedurende de studie werden de klassers en studiemedewerkers gemaskeerd op de patiëntgeschiedenis, het aspire -algoritmetraining en/of aspire -algoritme -output/resultaten. Het beoordelen van retinale beelden door gevalideerde oftalmische klassers werd gebruikt als de klinische referentiestandaard voor het detecteren van de aanwezigheid van malariametinopathie, gebaseerd op de definitie van referentiestandaard door de Amerikaanse FDA als de "best beschikbare" methode voor het vaststellen van de aanwezigheid of afwezigheid van de doelconditie, die acceptabel is binnen de medische, laboratorium- en regulerende gemeenschap. De referentiestandaard voor elk onderwerp werd gecategoriseerd als:

• Positief, als retinale bleken en/of bloedingen werden gedetecteerd (MR gedetecteerd)
• Negatief, als retinale bleken en bloedingen niet werden gedetecteerd (MR niet gedetecteerd)
• Ongradig, als de beeldkwaliteit ontoereikend/twijfelachtig was om MR te beoordelen (onvoldoende fotokwaliteit)

Studiehypothese: de onderzoeksonderzoekers willen MR -detectieprestaties van ASPire aantonen op een validatiegegevensset verzameld met sequentiële inschrijving van klinisch gediagnosticeerde CM -patiënten, met of zonder malaria -retinopathie. Ongeveer 61% van de CM-gediagnosticeerde patiënten vertoont een manifestatie van CM in het netvlies, in de vorm van retinale laesies, malariametinopathie genoemd (MR). De resterende 39% van de CM-gediagnosticeerde patiënten vertoont mogelijk geen MR. De prevalentie van MR bij CM-gediagnosticeerde patiënten is dus 61%. De onderzoekshypothese is dat de gevoeligheid en specificiteit van het detecteren van MR met behulp van Aspire's MR-detectiesoftware niet-inferieur is aan de klinische referentiestandaard, die wordt gedefinieerd als het lezen van retinale beelden voor MR-detectie door oogheelkundige specialisten zoals oogheelkunsten.

Statistische stroom- en steekproefgrootteberekening: om vast te stellen dat de software-gebaseerde test van Aspire niet-inferieur is aan de standaardtest (het lezen van afbeeldingen door oogarts) die de gevoeligheid van 89% en specificiteit van 87% vertoont; De onderzoekers vereisen een minimum aantal ziektefositieve (MR-positieve) "" gevallen "van 366 en minimaal aantal ziekteverwekkers (MR-negatieve)" controles "van 234. In totaal vereisen de onderzoekers een minimale steekproefgrootte van 600 cm gediagnosticeerde patiënten om de voorgestelde aspire-test te valideren. De minimale vereiste prestatiedoelen/-drempels van Aspire worden gedefinieerd op 82% voor gevoeligheid en 80% voor specificiteit, als gevolg van de vereiste om te bewijzen dat de software-gebaseerde test van Aspire niet-inferieur is aan de standaardtest (met een niet-inferioriteitsmarge van 7%), en gebaseerd op de verwachte inschrijvingsaantallen en vooraf gespecificeerde regulerende vereisten.

De onderzoekers stellen voor om de software-gebaseerde testprestaties van Aspire op de MR-positieve en MR-negatieve patiënten te valideren, steekproef en verifieer of de resulterende gevoeligheid/specificiteit binnen de verschilmarge valt. Na verificatie kan worden geconcludeerd dat de op software gebaseerde test (aspire) niet-inferieur is aan de standaardtest binnen een niet-inferioriteitsmarge van 7%.

Aspire-verwerking: alle afbeeldingen voor elke patiëntcase worden verwerkt door aspire-software. Volgens het protocol van Aspire's Image Quality Analysis (IQA) wordt elk beeld verwerkt door het IQA -algoritme om een ​​waarschijnlijkheidsscore te bepalen voor het beeld dat voldoende kwaliteit heeft. Als de afbeelding onvoldoende kwaliteit blijkt te zijn, wordt het afgewezen door verdere verwerking voor malariabele retinopathiedetectie. Het algoritme voor MR-detectie vereist ten minste vier afbeeldingen met klinisch acceptabele/adequate kwaliteit om de verwerking van een patiëntcasus te voltooien. Als het IQA-algoritme niet ten minste vier afbeeldingen van adequate kwaliteit in een patiënt-case vindt, wordt de zaak afgewezen van de verwerking voor malariametinopathie (MR) -detectie, totdat extra afbeeldingen worden vastgelegd en ingediend voor verwerking.

Het MR -detectie -algoritme maakt gebruik van het adequate kwaliteitsgeval om de kans te bepalen om MR te detecteren door individuele MR -waarschijnlijkheidsscores van alle adequate kwaliteitsbeelden te combineren die van de patiënt zijn verkregen. Het resultaat voor elke klinisch gediagnosticeerde CM-patiënt is ofwel "malariametinopathie gedetecteerd", "malariametinopathie niet gedetecteerd", of "onvoldoende fotokwaliteit" wanneer beelden van voldoende kwaliteit niet aanwezig zijn. De aspire -resultaten voor elke patiënt worden vergeleken met de klinische referentiestandaard.

Studiegegevens: De studie rekruteerde en afgebeeld n = 834 patiënten met klinische diagnose van cerebrale malaria, en het was elkaar uitsluiten van de patiëntengegevens die eerder werden gebruikt voor het trainen van het ASPire -algoritme. Van de 834 patiëntcases werden 141 gevallen afgewezen als gevolg van onvoldoende beeldkwaliteit in patiëntcases zoals bepaald door de menselijke klassers (33), of IQA-algoritme (63), of het geval had een ontbrekende aspire-output voor MR-detectie (45). De adequate kwaliteit retinale beeldgegevens van n = 693 patiënten werden gebruikt om het MR -detectie -algoritme te valideren. Deze validatiegegevens omvatten 394 MR-positieve patiënten en 299 MR-negatieve patiënten, volgens de klinische referentiestandaard. De prevalentie van MR in onvoldoende kwaliteitsgegevens (bepaald door IQA -algoritme) was 61%, tegen de klinische referentiestandaard bepaald door menselijke klassers.