[미국 FDA에 의해 승인되거나 청산되지 않은 장치 시험] (ASPIRE)

아프리카, 말라위 및 나이지리아의 두 국가에서 12 개의 의료 시설 (병원 및 클리닉)에서 전향 적, 중추적 인 다중 센터 임상 연구가 수행되었습니다. 진단 된 뇌 말라리아 (CM) 환자의 망막 이미지에서 말라리아 망막 병증 (MR)을 검출하는 데있어 열망의 성능을 검증하려는 목표. 임상 평가는 각 기관 또는 임상 시설의 내부 IRB 또는 IEC가 제공 한 기관 검토위원회 (IRB) 및/또는 독립 윤리위원회 (IEC) 승인에 따라 21 CFR Part 50, 56 및 812를 준수하여 수행되었습니다. 연구 응용 프로그램을 검토 한 내부 IRB 또는 IEC는 21 CFR 812.3 (t) 및 GCP의 정의를 준수합니다. 모든 등록 된 과목으로부터 사전 동의를 얻었습니다.

이 연구는 뇌 말라리아의 임상 진단으로 21 세 미만의 N = 834 명의 소아 환자를 모집하고 이미지화했습니다. 이 중 141 개의 환자 케이스는 인간 등급 (참조 표준) 또는 환자 신자의 이미지 품질이 부적절하거나 MR 탐지에 대한 열망 출력이 누락되어 이미지 품질 분석 (IQA) 알고리즘에 의해 거부되었습니다. MR 탐지 알고리즘의 검증을 위해 적절한 이미지 품질을 갖는 나머지 n = 693 개의 환자 케이스가 사용되었습니다.

임상 연구는 미국에서 말라리아의 소형 유병률로 인해 유니터티 외 국가 (OUS) 임상 데이터에 의존했습니다 (평균적으로 2000 개의 말라리아 사례는 미국에서 매년 감지되거나 미국 인구의 0.0006%가 말라리아로 진단됩니다). 말라리아는 발병하지 않으며 미국에서 정기적으로 발생하거나 퍼지지 않습니다. CM과 말라리아의 가장 큰 유병률과 위험은 아프리카의 사하라 이남 지역에 있습니다. 아프리카의 말라리아 사례의 90% 이상이 Plasmodium falciparum 기생충으로 인한 것이며, 이는 CM 및 MR을 유발합니다. 사하라 이남 아프리카 국가의 임상 장소와 시설은 CM 환자를 등록하고 임상 검증 데이터를 수집하기 위해 참여했습니다. 미국 밖에서 수행 된이 임상 연구에 사용 된 Aspire 소프트웨어 응용 프로그램은 미국에서 개발 된 Aspire 소프트웨어 응용 프로그램과 동일합니다.

이 연구는 뇌 말라리아로 임상 적으로 진단 된 N = 834 명의 소아 환자를 모집했습니다. 연구 인구는이 장치의 사용을 위해 의도 된 인구를 나타 냈습니다. 모든 채용 환자는 간호사 나 의료 기술자와 같은 최소한의 의료 서비스 제공 업체 인 사용자가 운영하는 Vistaview 망막 카메라로 이미지화되었습니다. Vistaview 카메라를 사용하여 환자의 참가자를 모집하고 이미지화하기 전에 Aspire 사용자는 이미지를 획득하는 방법, Aspire가 부적절한 이미지 품질 결과를 제공하는 경우 이미지를 다시 얻는 방법 및 이미지 품질을 향상시키는 방법에 대한 일회성 표준 교육 프로그램을 받았으며, 분석을 위해 이미지를 Aspire에 제출하는 방법. 모든 사용자는 교육 자격, 임상 경험, 임상 환경 및 임상 환경 유형에 관계없이 Vistaview 카메라를 사용하여 동일한 표준화 된 교육 프로그램을 받았습니다. 연구 기간 동안 사용자에게 추가 교육이 제공되지 않았습니다.

연구 인구 : Aspire의 목표/의도 된 인구는 21 세 미만의 소아 인구이며, 뇌 말라리아로 임상 적으로 진단됩니다. 등록은 모든 임상 장소에서 순차적으로 수행되었습니다. 연구 조사관, 지역 교장 조사관 및 연구 코디네이터는 GCP 및 연구 프로토콜을 준수하도록 훈련을 받았으며 그에 따라 연구를 수행하기 위해 노력했습니다.

인구 통계 :이 연구는 포함 기준을 충족하는 과목으로부터 성별, 인종 및 민족성 분포에 걸친 데이터를 수집하는 것을 목표로합니다.

등록 및 사전 동의 : CM 진단 당시 피험자가 등록되었습니다. 환자가 포함 기준을 충족하면 환자의 부모 또는 보호자가 연구에 관한 정보로 접근했습니다. 학부모/보호자가 참여하기로 동의 한 경우, 클리닉 직원이 따르고 사전 동의를 얻었습니다. 임상 연구에서 피험자를 등록하기 위해 대상 샘플링은 수행되지 않았습니다. 따라서, CM으로 임상 적으로 진단 된 피험자가 확인되고 동의가 얻어지면서 연속적으로 등록이 수행되었다. 필요에 따라 운송을 제외하고는 연구 참여를 위해 대상에게 인센티브가 제공되지 않았습니다.

프로토콜/연구 설계에 대한 설명 :이 임상 연구는 임상 참조 표준과 비교할 때 Aspire의 안전성과 효과를 확립하기 위해 데이터를 수집하도록 설계되었습니다. CM으로 임상 적으로 진단 된 총 834 명의 피험자 가이 연구에 참여하도록 모집되었습니다. 이 과목은 12 개의 임상 부위를 통해 등록되었습니다. 연구 절차는 다음과 같습니다.

1. 동공 광 반응을 확인한 다음 0.5% 트로피 아미드 또는 10% 페닐 프린으로 동공을 확장시킵니다.
2. 훈련 된 사용자 (Imager)는 Vistaview 카메라를 사용하여 망막 이미지를 캡처합니다 (눈 당 최소 8 장의 사진 : 4 개의 광학 디스크 중심, 4 개의 Macula 중심 및 2 개의 말초 망막 사진으로 권장).
3. Vistaview 카메라로 캡처 한 망막 이미지는 스마트 폰 스토리지 폴더로 자동으로 전송됩니다.
4. Aspire Application은 저장된 망막 이미지에 액세스하고 Aspire Analysis 소프트웨어를 사용하여 이미지 품질을 분석합니다. 소프트웨어는 각각 적절한 이미지 품질에 따라 각 이미지를 수용하거나 거부합니다. 스마트 폰의 그래픽 디스플레이는 캡처 된 이미지를 표시하는 사용자에게 표시되며 (이미지 품질 분석을 통과) 또는 거부 된 (이미지 품질 분석 실패).
5. Aspire가 충분한 수의 적절한 품질 이미지를 처리 ​​할 수 ​​없음을 식별 한 다음 Aspire의 처리를 위해 다시 제출하면 사용자는 추가 망막 이미지를 촬영합니다.
6. 충분한 수의 적절한 품질의 망막 이미지를 이용할 수있게되면, Aspire Analysis 소프트웨어에 의해 말라리아 망막 병증 (MR)의 검출을 위해 이미지가 분석됩니다.
7. 이미지 품질 및 MR 탐지에 대한 망막 이미지 분석은 완전히 자동이며 사용자의 수동 입력 또는 개입이 필요하지 않습니다.

참조 표준 : 영국 리버풀 대학교 (UOL)의 말라리아 망막 병리 등급 컨센서스 그룹이 개발 한 국제적으로 인정 된 등급 시스템 사용; 망막 이미지를 독립적으로 검토하고 등급을 매겼으며, 망막 미백 및 출혈과 같은 말라리아 망막 병증 병변의 존재, 망막 이미지의 질을 결정했습니다. 각 참여 대상에 대해, 망막 이미지는 경험이 많고 검증 된 3 명의 학년에 의해 독립적으로 등급을 매겼습니다. 먼저, 두 안과 의사가 이미지를 등급에 매겨졌으며, 두 개의 독립적 인 등급에서 상당한 차이가있는 경우, 세 번째 안과 전문의는 독립적으로 성적을 판결했습니다. 안과 전문의는 뇌 말라리아 환자와의 협력 및/또는 말라리아 망막 병변 병변에 대한 등급 및 스크리닝에서 15 년 이상의 경험을 보여 주었으며, 모든 사람들은 Mragial Retinopathy의 MR 등급 프로토콜 (UOL), UOL (UOL), UOL (UOL), UOL (UOL), UOL (UOL), UOL (UOL)의 MR 등급 프로토콜에 따라 말라리아 망막 병증의 등급에 대한 훈련 과정을 받았습니다. 연구 전반에 걸쳐, 그레이더와 학업 직원은 환자 이력, ASPIRE 알고리즘 훈련 및/또는 ASPIRE 알고리즘 출력/결과에 가려졌습니다. 검증 된 안과 등급에 의한 망막 이미지의 등급은 의료, 실험실 및 규제 공동체 내에서 허용되는 목표 조건의 존재 또는 부재를 확립하기위한 "최상의 이용 가능한"방법으로서 미국 FDA의 기준 표준 정의를 기반으로 말라리아 망막 병증의 존재를 탐지하기위한 임상 참조 표준으로 사용되었습니다. 각 주제에 대한 기준 표준은 다음과 같이 분류되었습니다.

• 긍정적, 망막 미백 및/또는 출혈이 발견되면 (MR 감지)
• 부정, 망막 미백 및 출혈이 발견되지 않으면 (MR 감지되지 않음)
• Grade Mr (부적절한 사진 품질)

연구 가설 : 연구 조사자들은 말라리아 망막 병증의 유무에 관계없이 임상 진단 된 CM 환자의 순차적 등록으로 수집 된 검증 데이터 세트에서 Aspire의 MR 탐지 성능을 입증하는 것을 목표로합니다. CM 진단 환자의 약 61%가 망막 병변 (MR)이라고 불리는 망막 병변의 형태로 망막에서 CM의 징후를 보인다. CM 진단 환자의 나머지 39%는 MR을 나타낼 수 없습니다. 따라서 CM 진단 환자에서 MR의 유병률은 61%입니다. 연구 가설은 Aspire의 MR 탐지 소프트웨어를 사용하는 MR을 탐지하는 민감도와 특이성이 임상 참조 표준에 대한 비대거리이며, 이는 안과 전문의와 같은 안과 전문가에 의한 MR 탐지를위한 망막 이미지의 판독으로 정의된다는 것입니다.

통계적 힘 및 샘플 크기 계산 : Aspire의 소프트웨어 기반 테스트가 89%의 민감도와 87%의 민감도를 나타내는 표준 테스트 (안과 전문의의 이미지 읽기)에 비해 불확실하다는 것을 입증합니다. 연구자들은 366의 최소 질병 양성 (MR- 양성) "사례"와 234의 최소 질병 음성 (MR- 음성) "대조군"을 요구한다. 전체적으로, 조사관은 제안 된 Aspire 시험을 검증하기 위해 최소 표본 크기 600 cm 진단 환자가 필요합니다. Aspire의 최소 필수 성능 목표/임계 값은 민감도에 대해 82%, 특이성에 대해 80%로 정의되며, Aspire의 소프트웨어 기반 테스트가 표준 테스트에 대한 비 등록 (7%의 비 등록 마진) 및 예상 등록 번호 및 사전 지정된 규제 요구 사항을 기반으로하는 것을 증명하기위한 요구 사항을 반영합니다.

연구자들은 MR- 양성 및 MR 음성 환자에 대한 Aspire의 소프트웨어 기반 테스트 성능을 검증 할 것을 제안하고 결과 감도/특이성이 차이의 마진 내에 있는지 확인할 것을 제안합니다. 검증시 소프트웨어 기반 테스트 (Aspire)가 7%의 비 등반 마진 내에서 표준 테스트에 비 등급이라는 결론을 내릴 수 있습니다.

ASPIRE 처리 : 각 환자 사례의 모든 이미지는 Aspire Software에 의해 처리됩니다. Aspire의 이미지 품질 분석 (IQA) 프로토콜에 따르면, 각 이미지는 IQA 알고리즘에 의해 처리되어 이미지가 적절한 품질을 갖도록 확률 점수를 결정합니다. 이미지가 품질이 부적절하다고 판명되면, 말라리아 망막 병증 검출에 대한 추가 처리에서 거부됩니다. MR 탐지에 대한 알고리즘은 환자 사례의 처리를 완료하기 위해 임상 적으로 허용 가능한/적절한 품질을 갖는 4 개 이상의 이미지가 필요합니다. IQA 알고리즘이 환자-신자에서 적절한 품질의 4 개 이상의 이미지를 찾지 못하면, 추가 이미지가 캡처되어 처리를 위해 제출 될 때까지 말라리아 망막 병증 (MR) 검출 처리에서 사례가 거부됩니다.

MR 탐지 알고리즘은 적절한 품질 사례를 사용하여 환자로부터 얻은 모든 적절한 품질 이미지의 개별 MR 확률 점수를 결합하여 MR을 감지 할 확률을 결정합니다. 각 임상 진단 된 CM 환자에 대한 결과는 "말라리아 망막 병증 검출", "말라리아 망막 병증이 감지되지 않은"또는 적절한 품질의 이미지가 없을 때 "부적절한 사진 품질"입니다. 각 환자에 대한 ASPIRE 결과는 임상 참조 표준과 비교됩니다.

연구 데이터 :이 연구는 뇌 말라리아의 임상 진단을받은 n = 834 명의 환자를 모집하고 이미지화했으며, 이는 Aspire 알고리즘을 훈련시키는 데 이전에 사용 된 환자 데이터에서 상호 배타적이었습니다. 834 명의 환자 사례 중 141 건의 사례가 인간 등급 (33) 또는 IQA 알고리즘 (63)에 의해 결정된 환자 사례의 이미지 품질이 부적절하거나 부적절한 이미지 품질로 인해 거부되었거나, 사례는 MR 탐지에 대한 열망 출력이 누락되었습니다 (45). n = 693 명의 환자의 적절한 품질 망막 이미지 데이터를 사용하여 MR 검출 알고리즘을 검증했습니다. 이 검증 데이터에는 임상 참조 표준에 따라 394 명의 MR 양성 환자와 299 명의 MR 음성 환자가 포함되었습니다. 부적절한 품질 데이터 (IQA 알고리즘에 의해 결정됨)에서 MR의 유병률은 인간 등급에 의해 결정된 임상 참조 표준에 대해 61%였다.