[Prueba de dispositivo que no es aprobado o autorizado por la FDA de EE. UU.] (ASPIRE)

Se realizó un estudio clínico prospectivo, fundamental y multicéntrico en 12 instalaciones de salud (hospitales y clínicas) en dos países de África, Malawi y Nigeria; Con el objetivo de validar el rendimiento de Aspire en la detección de la retinopatía malaria (MR) en las imágenes retinianas de los pacientes con malaria cerebral diagnosticada (CM). La evaluación clínica se realizó de conformidad con 21 CFR Parts 50, 56 y 812, bajo la Junta de Revisión Institucional (IRB) y/o la aprobación del Comité de Ética Independiente (IEC) proporcionada por un IRB interno o IEC de la institución o instalación clínica respectiva, y de acuerdo con la buena práctica clínica (GCP). Los IRB internos o IEC que revisaron la aplicación de estudio cumplen con la definición en 21 CFR 812.3 (t) y GCP. El consentimiento informado se obtuvo de todos los sujetos inscritos.

El estudio reclutó y tomó imágenes n = 834 pacientes pediátricos menores de 21 años con diagnóstico clínico de malaria cerebral (población objetivo prevista). De estos, 141 casos de pacientes fueron rechazados por los algoritmo de los graduadores humanos (estándar de referencia) o por el algoritmo de análisis de calidad de imagen (IQA) debido a la calidad de imagen inadecuada en el caso del paciente, o tuvo una salida de Aspiro faltante para la detección de RM. Los casos de pacientes restantes N = 693 con calidad de imagen adecuada se usaron para la validación del algoritmo de detección de MR.

El estudio clínico se basó en los datos clínicos fuera de la unidad (OUS) debido a la prevalencia minúscula de la malaria en los Estados Unidos (en promedio, 2000 casos de malaria se detectan por año en los Estados Unidos, o el 0.0006% de la población de EE. UU. Se diagnostica con malaria). La malaria no es endémica y no ocurre o se extiende regularmente en los EE. UU. La mayor prevalencia y riesgo de CM y malaria se encuentra en la región subsahariana de África. Más del 90% de los casos de malaria en África se deben al parásito Plasmodium falciparum, que causa CM y MR; para lo cual los sitios clínicos e instalaciones en los países del África subsahariana estaban comprometidos para inscribir pacientes con CM y recopilar datos de validación clínica. La aplicación de software Aspire utilizada en este estudio clínico realizado fuera de los Estados Unidos es idéntica a la aplicación de software Aspire desarrollada en los EE. UU.

El estudio reclutó n = 834 pacientes pediátricos diagnosticados clínicamente con malaria cerebral. La población de estudio representaba la población prevista para el uso de este dispositivo. Todos los pacientes reclutados fueron fotografiados con una cámara retiniana Vistaview operada por los usuarios que eran proveedores de atención médica mínimamente calificados, como enfermeras o técnicos médicos. Antes de que se reclutara y fotografiara a cualquier paciente participante utilizando la cámara Vistaview, los usuarios de Aspire se sometieron a un programa de capacitación estandarizado único sobre cómo adquirir imágenes, cómo volver a intentar las imágenes y mejorar la calidad de la imagen si Aspire dio un resultado inadecuado de calidad de imagen y cómo presentar imágenes para el análisis a Aspire. Todos los usuarios se sometieron al mismo programa de capacitación estandarizado utilizando la cámara Vistaview, independientemente de sus calificaciones educativas, experiencia clínica, entorno clínico y el tipo de entorno clínico. No se brindó capacitación adicional a los usuarios durante la duración del estudio.

Población de estudio: La población objetivo/prevista para Aspire es la población pediátrica menor de 21 años, diagnosticada clínicamente con malaria cerebral. La inscripción se realizó secuencialmente en todos los sitios clínicos. Los investigadores del estudio, los investigadores principales locales y los coordinadores del estudio fueron capacitados para cumplir con el PCG y el protocolo de estudio y se comprometieron a realizar el estudio en consecuencia, aunque no se obtuvieron compromisos escritos.

Demografía: El estudio tiene como objetivo recopilar datos que abarquen la distribución de género, raza y etnia de los sujetos que cumplen con los criterios de inclusión.

Inscripción y consentimiento informado: los sujetos se inscribieron en el momento del diagnóstico de CM. Si los pacientes cumplían con los criterios de inclusión, los padres o el tutor del paciente fueron contactados con información sobre el estudio. Si los padres/tutores acordaron participar, el personal de la clínica siguió y obtuvo el consentimiento informado. No se realizó un muestreo de sujetos para inscribir sujetos en el estudio clínico. Por lo tanto, la inscripción se realizó en orden consecutivo, ya que se identificaron sujetos clínicamente diagnosticados con CM y se obtuvo el consentimiento. No se proporcionaron incentivos a los sujetos para la participación del estudio, excepto el transporte según sea necesario.

Descripción del protocolo/diseño del estudio: este estudio clínico está diseñado para recopilar datos para establecer la seguridad y la efectividad de Aspire en comparación con el estándar de referencia clínica. Un total de 834 sujetos diagnosticados clínicamente con CM fueron reclutados para participar en este estudio. Estos sujetos se inscribieron en 12 sitios clínicos. El procedimiento de estudio fue el siguiente:

1. La respuesta de la luz pupilar se verifica y luego las pupilas se dilatan con 0,5% de tricicamida o al 10% de fenilefrina.
2. Un usuario capacitado (imágenes de imágenes) captura imágenes retinianas utilizando la cámara Vistaview (al menos 8 fotos por ojo: recomendado como 4 disco óptico centrado, 4 mácula y 2 fotos de retina periférica).
3. Las imágenes retinianas capturadas por la cámara Vistaview se transmiten a una carpeta de almacenamiento de teléfonos inteligentes automáticamente.
4. La aplicación Aspire accede a las imágenes de la retina almacenadas y las analiza para la calidad de la imagen utilizando el software de análisis Aspire. El software acepta o rechaza cada imagen en función de la calidad de imagen adecuada o inadecuada, respectivamente. Se muestra una pantalla gráfica en el teléfono inteligente al usuario que muestra la imagen capturada y si fue aceptada (análisis de calidad de imagen aprobado) o rechazado (análisis de calidad de imagen fallido).
5. El usuario toma imágenes retinianas adicionales si Aspire identifica que un número suficiente de imágenes de calidad adecuadas no está disponible para el procesamiento, y luego las envía nuevamente para el procesamiento de Aspire.
6. Una vez que hay un número suficiente de imágenes de retina de calidad adecuadas disponibles, las imágenes se analizan para detectar la retinopatía de la malaria (MR) por el software de análisis Aspire.
7. El análisis de imágenes retinianas para la calidad de imagen y la detección de MR es completamente automático y no requiere entradas manuales o intervención del usuario.

Estándar de referencia: utilizando un sistema de calificación reconocido internacionalmente desarrollado por el Grupo de consenso de calificación de retinopatía por la malaria en la Universidad de Liverpool (UOL), Reino Unido; Las imágenes retinianas fueron revisadas y calificadas de forma independiente para determinar la presencia de lesiones de retinopatía por la malaria, como el blanqueamiento retiniano y las hemorragias, y la calidad de las imágenes retinianas. Para cada sujeto participante, las imágenes retinianas fueron calificadas de forma independiente por tres estudiantes experimentados y validados. Primero, dos oftalmólogos calificaron las imágenes, y en caso de diferencias significativas en las dos calificaciones independientes, el tercer oftalmólogo juzgó independientemente los grados. Los oftalmólogos demuestran más de 15 años de experiencia en el trabajo con pacientes con malaria cerebral y/o en la clasificación y detección de lesiones de retinopatía por la malaria, y todos ellos recibieron un curso de capacitación en la clasificación de la retinopatía por la malaria como el protocolo de clasificación MR desarrollado por el grupo de consenso de la retinopatía por la MR MR). A lo largo del estudio, los calificadores y el personal del estudio fueron enmascarados al historial del paciente, Aspire Algorithm Training y/o Aspire Algorithm Sutens/resultados. La clasificación de imágenes retinianas por alumnos oftálmicos validados se utilizó como el estándar de referencia clínica para detectar la presencia de retinopatía malaria, basada en la definición de estándar de referencia por la FDA de los Estados Unidos como el método "mejor disponible" para establecer la presencia o ausencia de la condición objetivo, que es aceptable dentro de la comunidad médica, laboratorio y reguladora. El estándar de referencia para cada sujeto se clasificó como:

• Positivo, si se detectó el blanqueamiento y/o las hemorragias retinianas (MR detectado)
• Negativo, si no se detectaron blanqueamiento retiniano y hemorragias (MR no se detectó)
• Ingradable, si la calidad de la imagen era inadecuada/cuestionable para calificar el MR (calidad de foto inadecuada)

Hipótesis del estudio: los investigadores del estudio tienen como objetivo demostrar el rendimiento de detección de MR de Aspire en un conjunto de datos de validación recopilado con la inscripción secuencial de pacientes con CM diagnosticados clínicamente, con o sin retinopatía por malaria. Alrededor del 61% de los pacientes con diagnosticación de CM muestran la manifestación de CM en la retina, en forma de lesiones retinianas, llamada retinopatía malaria (MR). El 39% restante de los pacientes diagnosticados con CM no puede exhibir MR. Entonces, la prevalencia de MR en pacientes con diagnóstico de CM es del 61%. La hipótesis del estudio es que la sensibilidad y la especificidad de la detección de MR utilizando el software de detección de MR de Aspire no es inferior al estándar de referencia clínica, que se define como la lectura de imágenes retinianas para la detección de MR por especialistas oftálmicos como los oftalmólogos.

Potencia estadística y cálculo del tamaño de la muestra: establecer que la prueba basada en software de Aspire no es inferior a la prueba estándar (lectura de imágenes de oftalmólogo) que exhibe sensibilidad del 89% y la especificidad del 87%; Los investigadores requieren un número mínimo de "casos" positivos para la enfermedad (MR-positivos) de 366, y el número mínimo de "controles MR-negativos)" MR) de 234. En total, los investigadores requieren un tamaño de muestra mínimo de pacientes con diagnóstico de 600 cm para validar la prueba de Aspire propuesta. Los objetivos/umbrales de rendimiento mínimos requeridos de Aspire se definen al 82% para la sensibilidad y el 80% para la especificidad, lo que refleja el requisito de demostrar que la prueba basada en software de Aspire no es inferior a la prueba estándar (con un margen de no inferioridad del 7%), y en base a números anticipados de inscripción y requisitos regulatorios presagificados.

Los investigadores proponen validar el rendimiento de la prueba basado en software de Aspire en la muestra de pacientes con MR-positivo y negativo MR y verificar si la sensibilidad/especificidad resultante está dentro del margen de diferencia. Tras la verificación, se puede concluir que la prueba basada en software (ASPIRE) no es inferior a la prueba estándar dentro de un margen de no inferioridad del 7%.

Procesamiento de Aspire: todas las imágenes para cada caso del paciente son procesadas por el software Aspire. Según el Protocolo de Análisis de Calidad de imagen de Aspire (IQA), cada imagen es procesada por el algoritmo IQA para determinar una puntuación de probabilidad para que la imagen tenga una calidad adecuada. Si se encuentra que la imagen es de calidad inadecuada, se rechaza del procesamiento adicional para la detección de retinopatía por la malaria. El algoritmo para la detección de MR requiere al menos cuatro imágenes con una calidad clínicamente aceptable/adecuada para completar el procesamiento de un caso del paciente. Si el algoritmo IQA no encuentra al menos cuatro imágenes de calidad adecuada en un caso del paciente, entonces el caso se rechaza del procesamiento de la detección de retinopatía por malaria (MR), hasta que se capturan y se envíen imágenes adicionales para su procesamiento.

El algoritmo de detección de MR utiliza el caso de calidad adecuado para determinar la probabilidad de detectar MR combinando puntajes de probabilidad de RM individuales de todas las imágenes de calidad adecuada obtenidas del paciente. El resultado para cada paciente CM diagnosticado clínicamente es la "retinopatía por la malaria detectada", "retinopatía malaria no detectada" o "calidad de foto inadecuada" cuando no hay imágenes de calidad adecuada. Los resultados de Aspire para cada paciente se comparan con el estándar de referencia clínica.

Datos del estudio: El estudio reclutó y tomó imágenes de N = 834 pacientes con diagnóstico clínico de malaria cerebral, y fue mutuamente excluyente de los datos del paciente utilizados anteriormente para capacitar al algoritmo Aspire. De 834 casos de pacientes, 141 casos fueron rechazados debido a la calidad de imagen inadecuada en los casos de pacientes según lo determinó los graduadores humanos (33), o el algoritmo IQA (63), o el caso tenía una producción de Aspire faltante para la detección de MR (45). Los datos de imagen retinianos de calidad adecuada de N = 693 pacientes se usaron para validar el algoritmo de detección de MR. Estos datos de validación incluyeron 394 pacientes positivos para MR y 299 pacientes negativos MR, según el estándar de referencia clínica. La prevalencia de MR en datos de calidad inadecuados (determinados por el algoritmo IQA) fue del 61%, contra el estándar de referencia clínica determinado por los graduadores humanos.