[Zkouška zařízení, která není schválena nebo vyčištěna americkým FDA] (ASPIRE)

Prospektivní, klíčová klinická studie s vícecentry byla provedena ve 12 zdravotnických zařízeních (nemocnice a kliniky) ve dvou zemích v Africe, Malawi a Nigérii; S cílem ověřit výkon Aspire při detekci malariální retinopatie (MR) v sítnicových snímcích diagnostikované pacienty s mozkem (CM). Klinické hodnocení bylo provedeno v souladu s 21 částmi CFR 50, 56 a 812 v rámci schválení institucionální revizní komise (IRB) a/nebo nezávislou etickou komisí (IEC) poskytnuté interní IRB nebo IEC příslušné instituce nebo klinického zařízení a v souladu s dobrou klinickou praxí (GCP). Interní IRB nebo IEC, které přezkoumaly studijní aplikaci, jsou v souladu s definicí v 21 CFR 812.3 (T) a GCP. Informovaný souhlas byl získán od všech zapsaných subjektů.

Studie najala a zobrazovala n = 834 pediatrických pacientů mladších 21 let věku s klinickou diagnózou mozkové malárie (zamýšlená cílová populace). Z nich bylo 141 pacientských případů odmítnuto buď lidskými srovnávači (referenční standard), nebo algoritmem pro analýzu kvality obrazu (IQA) v důsledku nedostatečné kvality obrazu v případě pacienta, nebo měly chybějící výstup aspiru pro detekci MR. Zbývající n = 693 pacientských případů s přiměřenou kvalitou obrazu byly použity pro ověření algoritmu detekce MR.

Klinická studie se opírala o klinické údaje o mimořádných stavech (OUS) v důsledku nepatrné prevalence malárie v USA (v průměru je v USA detekováno ročně 2000 malarií, nebo 0,0006% americké populace je diagnostikováno s malárií). Malárie není endemická a v USA se pravidelně nevyskytuje ani nerozšíří. Největší prevalence a riziko CM a malárie je v Africké oblasti subsaharské. Více než 90% případů malárie v Africe je způsobeno parazitem Plasmodium falciparum, který způsobuje CM a MR; pro které byla klinická místa a zařízení v subsaharských afrických zemích zasnoubena, aby se zaregistrovaly pacienty CM a shromažďovaly údaje o klinické ověření. Softwarová aplikace Aspire použitá v této klinické studii provedené mimo Spojené státy je totožná s softwarovou aplikací Aspire vyvinuté v USA.

Studie najala n = 834 pediatrických pacientů klinicky diagnostikovaných s mozkovou malárií. Populace studie představovala zamýšlenou populaci pro použití tohoto zařízení. Všichni rekrutovaní pacienti byli zobrazováni s fotoaparátem sítnice VistaView provozované uživateli, kteří byli minimálně kvalifikovaní poskytovatelé zdravotní péče, jako jsou zdravotní sestry nebo lékaři. Předtím, než byl jakýkoli účastník pacientů přijat a zobrazen pomocí fotoaparátu VistaView, uživatelé Aspire podstoupili jednorázový standardizovaný tréninkový program o tom, jak získat obrázky, jak se znovu objevit a zlepšit kvalitu obrazu, pokud Aspire dala nedostatečný výsledek kvality obrazu a jak předkládat obrázky pro analýzu, aby se snažili. Všichni uživatelé prošli stejným standardizovaným vzdělávacím programem pomocí kamery VistaView, bez ohledu na jejich vzdělávací kvalifikaci, klinické zkušenosti, klinické prostředí a typ klinického prostředí. Uživatelům nebyl poskytnut žádné další školení po celou dobu studie.

Populace studie: Cílovou/zamýšlenou populací pro Aspire je dětská populace mladší 21 let, klinicky diagnostikována mozková malárie. Zápis byl prováděn postupně na všech klinických místech. Vyšetřovatelé studie, místní hlavní vyšetřovatelé a koordinátoři studie byli vyškoleni, aby dodržovali protokol GCP a studie, a byli odhodláni provádět studii odpovídajícím způsobem, ačkoli nebyly získány žádné písemné závazky.

Demografie: Studie si klade za cíl shromažďovat údaje, které pokrývají rozdělení pohlaví, rasy a etnicity od subjektů, které splňují kritéria pro zařazení.

Zápis a informovaný souhlas: Subjekty byly zapsány v době diagnózy CM. Pokud pacienti splnili kritéria pro zařazení, byli se osloveni rodiči nebo opatrovníkem pacienta s informacemi o studii. Pokud se rodiče/zákonní zástupci dohodli na účasti, následovali personál kliniky a získal informovaný souhlas. Nebyl proveden žádný odběr předmětu pro zapsání subjektů do klinické studie. Proto byl proveden zápis v po sobě jdoucím pořadí, protože subjekty byly identifikovány klinicky diagnostikované s CM a byl získán souhlas. Subjektům nebyly poskytnuty žádné pobídky k účasti na studiu, s výjimkou dopravy podle potřeby.

Popis návrhu protokolu/studie: Tato klinická studie je navržena tak, aby shromažďovala data, aby se stanovila bezpečnost a účinnost Aspire ve srovnání s klinickým referenčním standardem. K účasti na této studii bylo přijato celkem 834 subjektů klinicky diagnostikovaných s CM. Tyto subjekty byly zapsány na 12 klinických míst. Postup studie byl následující:

1. Odpověď pupilárního světla je zkontrolována a potom jsou žáci rozšířeni o 0,5% tropicamid nebo 10% fenylefrinu.
2. Vyškolený uživatel (Imager) zachycuje snímky sítnice pomocí fotoaparátu VistaView (nejméně 8 fotografií na oko: doporučeno jako 4 optický disk Centered, 4 makula a 2 periferní sítnice).
3. Sítnicí snímky zachycené kamerou VistaView se automaticky přenášejí do složky smartphonu.
4. Aplikace Aspire přistupuje k uloženým obrazům sítnice a analyzuje je pro kvalitu obrazu pomocí softwaru ASspire Analysis. Software buď přijímá nebo odmítne každý obrázek na základě přiměřené nebo nedostatečné kvality obrazu. Uživateli je zobrazen grafický displej na smartphonu, který zobrazuje zachycený obrázek a zda byl přijat (prošlá analýza kvality obrazu) nebo zamítnuta (neúspěšná analýza kvality obrazu).
5. Uživatel pořizuje další obrázky sítnice, pokud Aspire identifikuje, že dostatečný počet přiměřených kvalitních obrázků není k dispozici pro zpracování, a poté je znovu odeslá pro zpracování Aspire.
6. Jakmile je k dispozici dostatečný počet adekvátních kvalitních obrazů sítnice, jsou obrázky analyzovány pro detekci malárií retinopatie (MR) softwarem Aspire Analysis.
7. Analýza obrazů sítnice pro kvalitu obrazu a detekce MR je plně automatická a nevyžaduje uživatele manuální vstupy ani zásah.

Referenční standard: Použití mezinárodně uznávaného systému klasifikace vyvinutého skupinou pro třídění malariální retinopatie na University of Liverpool (UOL), Velká Británie; Sítnice byly nezávisle přezkoumány a odstupňovány za účelem stanovení přítomnosti lézí retinopatie malárií, jako je bělení sítnice a krvácení a kvalita obrazů sítnice. Pro každý zúčastněný subjekt byly obrazy sítnice klasifikovány nezávisle třemi zkušenými a validovanými srovnávači. Nejprve dva oftalmologové hodnotili obrazy a v případě významných rozdílů ve dvou nezávislých hodnoceních třetí oftalmolog nezávisle rozhodl. Oftalmologové demonstrují více než 15 let zkušeností s prací s pacienty s mozkovou malárií a/nebo při hodnocení a screeningu na léze malariální retinopatie a všichni absolvovali školicí kurz v hodnocení malariální retinopatie podle MR klasifikačního protokolu, který se vyvinul malariální retinopatií klasifikační skupiny pro konsensu (UOL), Spojené království), Spojené království. Během studie byli srovnávače a studijní personál maskováni do historie pacienta, výcvik algoritmů Aspire a/nebo výstupy/výsledky algoritmu ASPIRE. The grading of retinal images by validated ophthalmic graders was used as the clinical reference standard for detecting the presence of malarial retinopathy, based on the definition of reference standard by the US FDA as the "best available" method for establishing the presence or absence of the target condition, that is acceptable within the medical, laboratory, and regulatory community. Referenční standard pro každý subjekt byl kategorizován jako:

• Pozitivní, pokud byly detekovány bělení a/nebo krvácení sítnice (detekováno MR)
• Negativní, pokud nebyly detekovány bělení sítnice a krvácení (MR není detekován)
• Neroditelné, pokud byla kvalita obrazu nedostatečná/sporná pro známku MR (nedostatečná kvalita fotografií)

Hypotéza studie: Cílem vyšetřovatelů studie je prokázat výkon detekce MR na validačním datovém souboru shromážděném se sekvenčním zápisem klinicky diagnostikovaných pacientů s CM, s malariální retinopatií nebo bez něj. Asi 61% pacientů s diagnózou CM vykazuje projev CM v sítnici ve formě lézí sítnice, nazývaných malariální retinopatie (MR). Zbývajících 39% pacientů s diagnózou CM nemusí vykazovat MR. Prevalence MR u pacientů s diagnózou CM je tedy 61%. Hypotéza studie je, že citlivost a specifičnost detekce detekce MR pomocí detekčního softwaru MR je neinferií klinického referenčního standardu, který je definován jako čtení obrazů sítnice pro detekci MR od specialistů oftalmic, jako jsou oftalmologové.

Statistická výpočet velikosti a velikosti vzorku: Pro stanovení, že softwarový test Aspire není na základě standardního testu (čtení obrázků oftalmologa), který vykazuje citlivost 89% a specificitu 87%; Vyšetřovatelé vyžadují minimální počet „případů“ pozitivních na nemoci (pozitivní) 366 a minimální počet negativních onemocnění (MR-negativní) „kontroly“ 234. Celkově vyšetřovatelé vyžadují minimální velikost vzorku 600 cm diagnostikovaných pacientů, aby ověřovali navrhovaný test Aspire. Minimální požadované cíle/prahové hodnoty ASPIRE jsou definovány na 82% pro citlivost a 80% pro specificitu, což odráží požadavek prokázat, že softwarový test Aspire je neinferií standardního testu (s neinferitou 7%), a na základě předpokládaných počtů zápisů a předběžných regulačních požadavků.

Vyšetřovatelé navrhují ověření softwarového testovacího výkonu ASPIRE na vzorku MR-pozitivních a MR-negativních pacientů a ověřit, zda je výsledná citlivost/specificita v rámci rozdílu. Po ověření lze dojít k závěru, že softwarový test (Aspire) není na základě standardního testu v rámci neinferiority 7%.

Zpracování Aspire: Všechny obrázky pro každý pacient-případ jsou zpracovány softwarem Aspire. Podle protokolu ASPIRE's Image Analysis Analysis Analysis Analysis Analysis (IQA) je každý obrázek zpracován algoritmem IQA, aby se určilo skóre pravděpodobnosti, aby obrázek měl odpovídající kvalitu. Pokud je shledáno, že obraz je nedostatečná kvalita, je odmítnuta dalším zpracováním detekce malárií retinopatie. Algoritmus pro detekci MR vyžaduje nejméně čtyři obrazy s klinicky přijatelnou/přiměřenou kvalitou k dokončení zpracování pacientového případu. Pokud algoritmus IQA nenajde nejméně čtyři obrazy přiměřené kvality v případě pacienta, pak je případ zamítnut ze zpracování detekce malariální retinopatie (MR), dokud nejsou zachyceny a předloženy další obrazy ke zpracování.

Algoritmus detekce MR používá přiměřený případ kvality k určení pravděpodobnosti detekce MR kombinací individuálního skóre pravděpodobnosti MR všech dostatečných kvalitních obrázků získaných od pacienta. Výsledkem pro každého klinicky diagnostikovaného CM pacienta je buď „detekovaná malariální retinopatie“, „malariální retinopatie, která není detekována“, nebo „nedostatečná kvalita fotografie“, pokud nejsou přítomny adekvátní kvalitní obrazy. Výsledky aspiru pro každého pacienta jsou porovnány s klinickým referenčním standardem.

Údaje o studii: Studie byla najata a zobrazována n = 834 pacientů s klinickou diagnózou mozkové malárie a vzájemně se vylučovala z údajů o pacientech dříve používaných pro trénink algoritmu Aspire. Z 834 případů pacienta bylo 141 případů odmítnuto buď kvůli nedostatečné kvalitě obrazu v případech pacienta, jak je stanoveno lidskými srovnávači (33), nebo algoritmus IQA (63), nebo případ měl chybějící výstup pro detekci MR (45). K ověření detekčního algoritmu MR byly použity adekvátní údaje o obrazu sítnice N = 693 pacientů. Tato validační údaje zahrnovala 394 pacientů s pozitivním MR a 299 MR-negativních pacientů, na klinický referenční standard. Prevalence MR v neadekvátních datech kvality (stanovená algoritmem IQA) byla 61%, proti klinické referenční normě určené lidskými srovnávači.